前言
类风湿性关节炎（RA）是一种慢性系统性自身免疫性疾病，其特征是持续的炎症导致逐渐加重的残疾。Janus激酶（JAK）抑制剂和肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂在类风湿关节炎治疗中起关键作用，但它们的疗效比较尚未得到充分研究。
近期一项发表在《Inflammopharmacology》（IF=4.6）的网状meta分析[1]，该研究利用随机对照试验（RCT）的数据，比较了JAK抑制剂与TNF抑制剂在类风湿关节炎治疗中的疗效和安全性差异，并为RA治疗方案的选择提供了指导性建议。
JAK抑制剂与TNF抑制剂治疗类风湿关节炎的疗效和安全性的网状meta分析发表于Inflammopharmacology
研究背景
RA是一种慢性系统性自身免疫性疾病，其特征是持续的炎症反应，可引起残疾逐渐加重和过早死亡。类风湿性关节炎可引发多种系统性并发症，它不仅影响关节，还可能波及心脏、肾脏、肺部、胃肠道、眼睛、皮肤以及神经系统[2]。RA的确切发病机制尚不清楚。甲氨蝶呤是首选的改善病情抗风湿药物（DMARD）。
RA的新靶点和治疗方法包括TNF靶向药物或抗TNF/TNF-α拮抗剂（如英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗等）[3]。Janus激酶（JAK）抑制剂通过靶向JAK-STAT信号通路有效地治疗RA。该途径对于各种细胞因子和生长因子的信号传导非常重要，这些细胞因子和生长因子有助于疾病的进展，包括炎症、自身抗体的产生、滑膜增殖和关节破坏[4]。JAK抑制剂是口服制剂，在快速起效的同时相比注射的生物之际更具便捷性的优势。尽管JAK抑制剂与TNF抑制剂均已被证实能有效治疗RA，但对这两种药物进行全面对比对临床工作的指导仍十分必要。
研究方法
本研究依据系统评价和Meta分析的优选报告项目（PRISMA）指南进行，并在PROSPERO注册（CRD42024548697）。文献检索后根据PICOS原则进行筛选，纳入JAK抑制剂与TNF抑制剂治疗类风湿性关节炎（RA）的患者的16项随机对照研究。
研究结果
在完成二次筛选后，对选定的文献进行了进一步的审查。图1展示了研究选择的流程，涵盖了研究的识别、筛选以及纳入。经过系统分析，共有16项同行评议的研究被纳入。
图1. 纳入研究的PRISMA流程图
使用Cochrane RoB 2.0对随机对照试验进行偏倚风险评估。5项RCT被认为存在高偏倚风险，另外9项RCT被认为具有低偏倚风险（图2和3）。
图2. 各个研究红绿灯图
图3. 偏倚风险总结
健康评估问卷残疾指数（HAQ-DI）
对4项随机对照试验（共2671例患者）的汇总分析显示，与TNF抑制剂组相比，JAK抑制剂组的HAQ-DI评分显著改善（MD=0.08，95%CI：0.03-0.12，p=0.0008），数据均匀（p=0.12，I2=49%）（图4）。
图4. HAQ-DI森林图
临床疾病活动指数（CDAI）
两项随机对照试验共纳入1383例患者，合并分析显示JAK抑制剂组与TNF抑制剂组两组间的CDAI未达到统计学显著性差异（MD=-2.03，95%CI：-9.27-5.22，p=0.58）。此外，分析中观察到显著的异质性（p=0.0008，I=91%），提示不同研究间存在高度变异性，这种异质性未能通过常规方法得到解释或消除（图5）。
图5. CDAI森林图
视觉模拟量表（VAS）
两项随机对照试验共纳入1069例患者，合并分析显示，与TNF抑制剂组相比，JAK抑制剂组VAS评分升高（MD=3.62，95%CI：0.86-6.38，p=0.01），且数据均为均匀性（p=0.35，I=0%）（图6）。
图6. VAS森林图
患者整体评估（PtGA）
两项随机对照试验共纳入1065例患者，合并分析显示JAK抑制剂组和TNF抑制剂组之间差异不显著（MD=1.91，95%CI：-3.25-7.08，p=0.47），此外，分析中观察到显著的异质性，且未能通过常规方法得到解释或消除（p=0.05，I=73%）（图7）。
图7. PtGA森林图
静脉血栓栓塞（VTE）
合并分析两项随机对照试验共3473例患者，结果显示JAK抑制剂组与TNF抑制剂组间差异不显著（相对危险度=0.33，95%CI：0.1-1.04，p=0.06）。结果显示JAK抑制剂组和TNF抑制剂组之间没有差异（p=0.06），并且存在低异质性（p=0.68，I=0%）（图8）。
图8. VTE森林图
恶性肿瘤
合并分析两项随机对照试验共3473例患者，结果显示JAK抑制剂组与TNF抑制剂组间差异不显著（比值比=1.37，95%CI：0.93-2，p=0.11）。结果显示JAK抑制剂组和TNF抑制剂组之间没有差异（p=0.11），并且存在低异质性（p=0.41，I=0%）（图9）。
图9. 恶性肿瘤森林图
临床疗效与疾病活动度
一些JAK抑制剂在治疗RA方面已经证明了与TNF抑制剂相当或更好的疗效。Fleischmann等人（2019）报道，与阿达木单抗（54%，40%，23%）相比，乌帕替尼在48周内实现了更高的ACR20/50/70缓解率（65%，49%，36%）[5]。此外，乌帕替尼导致疾病活动性方面的更大改善，如CDAI、SDAI和DAS28（CRP）。托法替布和阿达利单抗在改善ACR20和DAS28-4评分均显示出相似的疗效，其中托法替布显示出更快的起效[6]。托法替布作为单药治疗和与甲氨蝶呤联合治疗，都能显著改善RA患者的PROs，联合治疗通常比单药治疗更有效[7]。
患者报告的结果和生活质量指标
JAK抑制剂的PROs和生活质量指标的显著改善，通常优于TNF抑制剂。与阿达木单抗相比，乌帕替尼在多个PROs方面有更大的改善，包括PtGA评分、疼痛严重程度、HAQ-DI评分、晨僵严重程度和疲劳水平[8]。乌帕替尼在SF-36中也显示出优势。
安全性概况和不良事件
JAK抑制剂和TNF抑制剂的安全性既有相似之处，也有差异。Cohen等人（2021）报道，乌帕替尼和阿达木单抗的总体不良事件发生率相当。然而，JAK抑制剂与某些不良事件的发生率较高相关。例如，带状疱疹发病率更高。JAK抑制剂和TNF抑制剂均显示出相当的严重感染、恶性肿瘤和主要不良心血管事件发生率[9]。
研究结论与展望
JAK抑制剂在功能状态改善和疾病活动性减少方面表现出更好的效果，尤其是在HAQ-DI得分上显示出显著的统计学改善。
在疼痛缓解方面，TNF抑制剂可能更有效。
两种药物在VTE和恶性肿瘤的严重不良事件风险中表现出相似的安全性。
JAK抑制剂表现出在RA治疗中的潜在优越性，但需慎重考虑其更高的血栓栓塞风险。组合疗法（包括甲氨蝶呤、TNF抑制剂和JAK抑制剂）通常比单药治疗提供更好的结果，建议未来进行此方面的研究以优化治疗策略。
专家点评
赵敏教授：该Meta分析结果显示，在治疗效果上，JAK抑制剂在HAQ-DI、VAS方面较TNF抑制剂有更好的效果，可以更好的改善患者生活质量，缓解疼痛。在CDAI、PtGA方面无明显差异。副作用方面，静脉血栓栓塞风险JAK抑制剂高于TNF抑制剂，但无显著差异。恶性肿瘤方面两者之间比较无明显差异。
该研究具有较高的循证学依据，样本量较大，数据来源于随机对照试验，综合评估了多个类风湿关节炎相关指标，并从副作用方面进行了客观评价。深入比较了JAK抑制剂和TNF抑制剂在类风湿关节炎治疗中的有效性和安全性。但该研究没有对联合治疗的效果进行比较，联合用药以及多靶点联合治疗的疗效和副作用比较可能成为以后研究的关注点。
解读专家
赵敏 教授
医学博士
大连医科大学附属第一医院风湿免疫科 副主任医师
辽宁省医学会风湿病学分会 第九届委员
大连市医学会风湿病学专科分会 委员
大连市医师协会风湿免疫科医师分会 委员
参考文献（上下滑动查看）：
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