前言
银屑病也叫牛皮癣。虽然世界范围内，中国人的患病率是最低之一。但是，中国的患病总数仍有230万（95%CI：0.9-610万），居世界第三（全世界前7名排序为：美国、印度、中国、德国、巴西、法国、英国）[1]。
银屑病因为有各种并发症，且提示心脑血管病高危状况，因此其疾病负担并不轻。
随着科技的进步，对银屑病有更深更全面的了解，它的疗效也有革命性进步。
本系列主题是为从基础到临床诊疗细节来全面介绍银屑病的相关知识，从而帮助医生们更好的服务病人。
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续接上文，本篇为大家带来泛发性脓疱型银屑病（GPP）诊断及治疗的相关内容。
八、如何诊断GPP？
急性GPP是最严重的银屑病类型。因此，尽早诊断及时干预是非常有必要的。
对于已经明确诊断银屑病的患者，在停糖皮质激素、环孢素等诱因下突发严重的疲倦乏力、厌食、恶心、寒战和发热；在皮肤上看到红斑和水肿，查体有皮肤触痛。此时有经验的皮肤科医生应立即想到急性GPP的可能性。哪怕此时没有看到典型的脓疱、以及脓疱汇聚形成“脓湖”。
对于没有诊断过银屑病的患者，病人突发全身不适（发热、疲倦乏力等），看到皮肤改变，却不容易想到急性GPP。这主要是因为接诊医师未必是有经验的皮肤科医生所致。
当病人有大面积潮红伴有多个无菌脓疱的爆发，这些脓疱可以合并形成“脓湖”时，此时接诊的医生可能会请皮肤专科医生会诊，此时再诊断出急性GPP是可能的。
图1. (A)弥漫性红斑、脓疱湖；(B)IL36RN成年患者前臂红斑基上的播散性分离脓疱[2]
对疑似GPP患者的常规初始诊断性检查包括：
病史和症状回顾
全身皮肤检查
皮肤取活检行苏木精-伊红染色
基础血清学检查
如怀疑有皮肤感染或全身性感染，除临床检查外还进行皮肤或血液培养。
对于疑似GPP患者，除了询问病史、病程和伴随症状，全面了解用药史也很重要。某些药物的停用或启用与GPP有关。比如，停用全身性糖皮质激素治疗是GPP的一个常见诱因。值得注意的是，药物也可能诱发急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP），这是一种临床表现与急性GPP相似的广泛性脓疱性出疹疾病。
应全面检查皮肤和口腔黏膜以评估受累范围。检查口腔黏膜偶尔可发现地图舌或脓疱。
图2-3. 急性GPP患者的指甲和舌头改变[3]
对疑似GPP患者行皮肤活检，帮助区分GPP与其他泛发性脓疱疹，如AGEP、继发感染的海绵状皮炎和Sneddon-Wilkinson病。
4mm的钻孔活检理想情况下可取到完整的脓疱（例如，用4mm的钻孔活检取2mm的脓疱），通常可为组织病理学检查提供足够的标本。通常从不同部位（最好在腰以上）取2-3份钻孔活检标本，以提高发现有助于诊断的病理特征的可能性。
如发现银屑病样改变、表皮内有中性粒细胞浸润和Kogoj海绵状脓疱则强烈支持GPP的诊断。区分AGEP与GPP可能特别困难，尤其是有IL36RN突变的患者。嗜酸性粒细胞和坏死的角质形成细胞等组织学发现提示为AGEP而不是GPP。
在《银屑病分型详解：泛发性脓疱型银屑病（上）》提到的3种突变占GPP病例的30%以下——IL36RN、CARD14和AP1S3。由于成本问题，我们通常不做基因检测。
但随着靶向治疗药物的研发和运用，IL36RN突变的基因检测可能成为必要。因为这可以指导后续的药物治疗。尤其是在30岁前诊断为急性GPP的病人。
九、鉴别诊断
诊断需要不断的鉴别诊断。很多疾病可能表现出与GPP相似的临床特征。因此需要仔细鉴别。
AGEP与急性GPP的临床表现相似，因此难以鉴别。
图4. AGEP病人的脓疱样改变[4]
支持诊断AGEP的临床征象包括突然发病、病程较短（一般在停用诱发疾病的药物后不到2周）、多形性皮损、与近期开始使用的药物有关、停药后迅速改善、无关节炎以及无银屑病个人史或家族史。
支持AGEP的皮肤活检表现包括存在嗜酸性粒细胞、坏死的角质形成细胞、真皮层中含大量中性粒细胞的混合性浸润以及无迂曲血管。此外，表皮显著银屑病样改变在GPP慢性皮损中常见，但AGEP无此特征。斑贴试验也有助于鉴别这两种疾病。浸润组织中的T细胞性质也有助于鉴别两者。
图5. AGEP病理：(a)嗜中性粒细胞脓疱；(b)基底细胞的空泡化，伴(c)淋巴、中性粒、嗜酸性的混合浸润[4]
但必须指出的是，对于IL36RN突变的患者中可能无法区分AGEP和GPP，因为各种刺激因素可能在这些患者中引起相似的临床表现。实际上，对于IL36RN突变的患者来说，AGEP和GPP只是疾病的额外帽子。直接诊断IL36RN突变的相关脓疱病或许更合理。
角膜下脓疱性皮肤病（SPD），也称为Sneddon-Wilkinson病。这是一种罕见的慢性脓疱性皮肤病，表现为环形红色斑块伴豌豆大小的无菌浅表性松弛性脓疱。该病是一个良性皮肤病变。
SPD常发生于中年女性。患者通常没有全身症状和体征——即没有发热、显著的疲倦乏力、骨骼肌肉疼痛等症状。但该病常常伴发于其他全身疾病。
SPD皮疹最常累及躯干、间擦部位和四肢屈侧。脓疱可在数小时内出现，可发生于正常或轻度红斑的皮肤上。尽管脓疱的直径通常只有几毫米，但患者也可能出现较大、松弛的大疱，其下部含有无菌性脓液，故常被称为“半清半脓”水疱。脓疱聚集融合成环状、漩涡状或匐行性排列，然后破裂或脱落形成浅表结痂。脓疱消退后往往遗留轻度色素沉着。
SPD可伴发于多种疾病，包括类风湿关节炎、坏疽性脓皮病、单克隆IgA丙种球蛋白病和多发性骨髓瘤。组织学检查显示角层下脓疱，但与GPP不同，本病不会出现海绵状脓疱。
图6. 角膜下脓疱性皮肤病[5]
图7. 角膜下脓疱性皮肤病的脓疱[5]
这是一种罕见的自身免疫性大疱形成性疾病，最常见于中老年人。已报道过两种类型的IgA天疱疮：角层下脓疱性皮病型IgA天疱疮和表皮内中性粒细胞型IgA天疱疮。这两种类型均表现为环形脓疱疹、红色斑块和结痂，主要累及躯干和四肢近端。病理组织学检查可见角层下或表皮内脓疱。通过直接免疫荧光检测发现表皮层细胞间有IgA沉积可与其他疾病鉴别。其他类型的天疱疮偶可出现脓疱。
图8. IgA天疱疮[6]
广泛性皮炎（如特应性皮炎）患者可能出现泛发性脓疱，提示继发性感染。皮肤活检显示海绵状皮炎以及脓疱细菌培养结果可鉴别这些疾病与GPP。
图9. 特应性皮炎伴发脓疱，提示金黄色葡萄球菌感染[7]
主要是跟环形脓疱型银屑病鉴别。泛发性体癣可出现环形红色斑块，周围可见鳞屑和脓疱。患者无全身症状。氢氧化钾涂片或皮肤活检发现真菌菌丝可确诊。
九、治疗
GPP患者的初始处理中应评估是否需要住院。此外，还应评估患者病史以排查可能诱发GPP的药物。
症状的急性程度和严重程度会影响GPP的治疗方法。对于病情相对稳定的成人患者，我们建议初始治疗采用阿维A酸或甲氨蝶呤。
阿维A酸的推荐剂量范围为0.75-1mg/kg/天，患者通常在7至10天内起反应。
甲氨蝶呤的剂量每周15-25mg。
对于重度急性GPP成人患者，建议初始治疗采用起效更快的疗法，例如环孢素、英夫利西单抗或某些抗白介素（IL）17/23疗法。
通常不使用全身性糖皮质激素治疗GPP。主要是担心停药有可能诱发GPP。
IL36RN基因突变病人可能受益于靶向治疗。这包括：
针对IL-1通路：卡纳单抗（Canakinumab）、阿那白滞素（Anakinra）。这是因为IL-36属于IL-1超家族。（参考《银屑病分型详解：泛发性脓疱型银屑病（上）》）
靶向IL-36R：新型单克隆抗体Spesolimab（以前称为BI 655130）、Imsidolimab（原ANB019）。
虽然初步研究支持上述疗法的安全性和疗效，不过上述两个还需要更多研究佐证。
下期预告：
银屑病分型详解：掌跖脓疱型银屑病是怎样一个疾病?
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