非小细胞肺癌（NSCLC）非吸烟者，常由表皮生长因子受体（EGFR）、人表皮生长因子受体2（ERBB2）、间质上皮细胞转化因子（MET）基因突变及间变性淋巴瘤激酶（ALK）、转染重排（RET）基因融合等“非吸烟相关癌基因”（NSRO）驱动。值得注意的是，这些NSRO改变同样见于吸烟者，但吸烟如何影响NSRO驱动的NSCLC的克隆结构演变、体细胞基因组图谱及转录组表型特征，仍是科学研究中的未解之谜。近日，新加坡基因组研究所团队在《Cancer Research》杂志上发表了一项研究，该研究深入探索了吸烟与典型吸烟的NSRO驱动NSCLC患者之间的克隆结构和基因组图谱。
NSRO驱动肺癌的临床特征与治疗应答
尽管全球吸烟率正在下降，但肺癌仍然是全球最致命的癌症，每年导致超过180万人死亡。其中，东亚地区非吸烟者中肺癌发病率的持续上升已成为不容忽视的健康问题，NSCLC在东亚非吸烟者中的高发病率主要由NSRO驱动。这些致癌基因的突变在非吸烟者中相较于吸烟者更为常见。此外，NSRO驱动的NSCLC患者展现出对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的良好反应，并普遍具备较低的肿瘤突变负荷（TMB）与复杂的基因组结构特征。
目前，NSRO驱动的NSCLC在非吸烟者中得到了最为广泛的研究，但在东亚地区，约20%至40%的这些癌症患者有吸烟历史。此外，在接受TKI治疗的EGFR突变NSCLC患者中，吸烟者的预后往往不及非吸烟者，这进一步强调了吸烟对治疗效果的潜在负面影响。然而，吸烟对NSRO驱动的NSCLC的克隆结构、体细胞基因组改变和转录组表型的影响仍然未知。在此背景下，该研究深入探索了基因组和转录组特征、克隆结构以及肿瘤内异质性，以此揭示非吸烟者NSRO驱动NSCLC、吸烟者NSRO驱动NSCLC与典型吸烟的NSRO驱动NSCLC之间的相似性与差异性。
肺癌基因变异探索：NSRO驱动与吸烟因素分析
本研究通过对48例NSCLC患者的173个肿瘤区域进行了多区域外显子组测序，识别出6251个单核苷酸变异（SNVs）及314个基因插入或缺失。这些变异影响了4738个基因的外显子和177个基因的剪接位点。此外，研究还进一步对48个肿瘤中的173个区域中的103个进行了RNA测序。
本研究显示，吸烟者NSRO驱动肿瘤患者的吸烟暴露程度（中位值：34.5包年，范围：0.5-99包年）与典型吸烟相关的NSRO驱动肿瘤患者的吸烟暴露程度（中位值：38包年，范围：2-168包年）相似（Wilcoxon秩和检验，p=0.58）（表1）。
此外，吸烟者与非吸烟者中NSRO驱动的NSCLC展现出相似的基因组结构特征，具体表现为TMB、截断突变数和驱动基因突变数。然而，与吸烟者NSRO驱动的肿瘤相比，典型吸烟相关的NSRO驱动肿瘤具有更高的TMB（中位数144 vs. 55.5，p=0.017）、更多的截断突变数（中位数56 vs. 22.5，p=0.031），以及更为频繁的所有驱动基因突变（包括NSROs，中位数14 vs. 7.5，p=2.5×10-3）（图1和图2）。肿瘤内异质性在三个不同组别之间呈现出相似的水平，非吸烟者NSRO驱动的NSCLC、吸烟者NSRO驱动的NSCLC和典型吸烟相关的NSRO驱动的NSCLC的肿瘤内异质性中位数分别为0.55、0.54和0.58（图2）。此外，在本研究中，三组之间的肿瘤倍性、全基因组加倍肿瘤比例和染色体不稳定性方面没有显著差异。
图1 肿瘤及肿瘤分区的基因组改变概述
图2 三组中的总突变数、截断突变数、驱动基因突变数以及肿瘤内异质性水平
为了验证NSRO驱动的NSCLC中单碱基替换（SBS）4活性的缺失，该研究采用了一致的肿瘤分类和特征分配算法，对先前已发表的两项大型NSCLC队列数据进行了深入分析。在这两个NSCLC队列中，SBS4在吸烟者NSRO驱动的NSCLC中显著缺乏，其出现率仅为38% vs. 29%，远低于典型吸烟相关的NSRO驱动的NSCLC（90% vs. 78%，优势比：0.07 vs. 0.12，p值：1.1×10-7 vs. 4.5×10-6）。同时，SBS4的突变数量在典型吸烟相关的NSRO驱动肿瘤中显著高于吸烟者NSRO驱动肿瘤（中位数：171 vs. 0，p = 1.2×10-6；112 vs. 0，p = 5.6×10-7）。综上所述，NSRO驱动的NSCLC在吸烟者及非吸烟者中均展现出相似的起源和致癌史，显著区别于典型吸烟相关的NSCLC。
同时，该研究比较了非吸烟者（涵盖18个肿瘤的57个区域）与吸烟者（包括14个肿瘤的46个区域，包括吸烟者NSRO驱动的NSCLC和典型吸烟相关的NSRO驱动的NSCLC的肿瘤）转录组活性的差异，对Reactome数据库中收录的1,259条通路的活性状态进行了分析（图3）。研究表明，非吸烟者肿瘤中细胞周期调节和有丝分裂退出相关的通路活性显著低于吸烟者，且这一差异在吸烟者与非吸烟者NSRO驱动的肿瘤比较中同样显著。
图3 与非吸烟者相比，所有吸烟者中上调和下调活性最高的前10条通路的热图
基因组学与克隆结构分析：NSRO驱动NSCLC的新视角
在这项研究中，我们发现吸烟对EGFR突变及其他NSRO驱动的NSCLC患者的基因组特征和克隆结构的影响微乎其微。研究纳入的吸烟者NSRO驱动的肿瘤在TMB、肿瘤内异质性和突变特征活性方面均展现出与非吸烟者相似的特征。相反，与NSRO驱动组相比，典型吸烟相关的NSCLC肿瘤在基因组层面表现出更高的TMB和更多的驱动基因突变。
本研究为理解NSRO驱动NSCLC的基因组稳定性和克隆结构提供了新的视角，并提示在未来的临床实践中，针对这类肿瘤的治疗策略可能需要超越传统的吸烟相关因素考量，而更多地聚焦于其独特的分子特征和生物学行为。
Huang CY, Jiang N, Shen M, et al. Oncogene-Driven Non-Small Cell Lung Cancers in Patients with a History of Smoking Lack Smoking-Induced Mutations. Cancer Res. 2024 Jun 14;84(12):2009-2020. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-2551. PMID: 38587551.
审批编号：CN-145132
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排版编辑：肿瘤资讯-Rex
