在国际医药市场上，我国自主研发的创新药物替雷利珠单抗（百泽安®，TEVIMBRA®）取得了令人瞩目的成就，欧盟委员会（EC）已正式批准该药物用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线和二线及以上治疗[1]。近日，替雷利珠单抗的RATIONALE-307的长期随访结果更新，为在海外已获批的NSCLC适应症的治疗效果交上了又一份令人满意的答卷，也进一步巩固了替雷利珠单抗在国际市场的地位和影响力。2024年10月，替雷利珠单抗联合含铂化疗新辅助治疗，并在手术后继续替雷利珠单抗单药辅助治疗，用于可切除II期或IIIA期NSCLC患者治疗的适应症已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市[2]，这无疑是替雷利珠单抗的发展史上又一重大突破，为早中期NSCLC患者带来了新的治疗选择，也将全面拓展替雷利珠单抗覆盖的肺癌领域临床应用。
值此契机，【肿瘤资讯】特邀请天津医科大学总医院陈军教授接受专访，围绕替雷利珠单抗的最新研究进展及其在NSCLC围手术期治疗的应用价值，进行了讨论分享。访谈精粹整理如下，以飨读者。
本期特邀专家——陈 军 教授
博士，教授，主任医师，博士生导师
天津市肺癌研究所所长
天津市胸部肿瘤中心主任
天津医科大学总医院肺部肿瘤外科主任
中国老年保健协会肺癌专业委员会主任委员
中国医促会肺癌预防与控制分会副主任委员
中国微循环学会转化医学专业委员会 副主任委员
欧美同学会-中国留学人员联谊会医师协会转化医学分会副主任委员
中国医促会胸外科分会常委
中国医师协会胸外科分会委员
《中国肺癌杂志》副主编， 《Thoracic Cancer》编委
发表科研论文300余篇，其中SCI收录200余篇
获得天津市科技进步一等奖和四川省科技进步一等奖
替雷利珠单抗NSCLC长期生存数据揭晓，海外市场地位再巩固
此前，RATIONALE-307[3]、RATIONALE-304[4]和RATIONALE-303[5]三项关键研究的积极成果，大力推动了替雷利珠单抗在欧洲获批用于NSCLC的一线和二线及以上治疗，为该药物在NSCLC治疗领域提供了坚实的循证医学支持。在该适应症顺利在欧洲获批后，替雷利珠单抗持续发力，在近期稳健输出了RATIONALE-307长期随访结果[6]，进一步证实了替雷利珠单抗在晚期鳞状NSCLC治疗中的持续疗效，为其在全球市场的拓展提供了有力支撑。
在针对晚期肺鳞癌的一线治疗中，替雷利珠单抗以其卓越的客观缓解率（ORR）和显著的长生存期，展现出优异的疗效。RATIONALE-307研究[3]的早期报道显示，替雷利珠单抗治疗的缓解率高达74%，中位无进展生存期（mPFS）达到9.6个月，疾病进展风险降低57%；中位总生存期（mOS）为26.1个月，死亡风险下降47%，为晚期肺鳞癌患者带来了显著的生存获益。2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的长期随访OS数据[6]进一步证实了这一点，接受一线替雷利珠单抗联合化疗治疗的患者4年OS率高达32.2%，意味着三分之一患者活过四年，特别是那些接受≥35周期治疗的患者，4年OS率更是达到了惊人的97.5%，这一数据为晚期鳞状NSCLC患者提供了强有力的长期生存证据。在非鳞癌的一线治疗上，RATIONALE-304研究[4]显示，替雷利珠单抗联合化疗方案显著延缓了疾病进展，mPFS达到9.8个月，疾病进展风险降低了37%；mOS为21.6个月，死亡风险下降了32%。值得注意的是，该研究中超过40%的患者肿瘤细胞PD-L1表达低于1%，且超过35%的患者存在远端转移，这表明即使在更具挑战性的基线条件下，替雷利珠单抗也能展现出显著的疗效。对于晚期NSCLC经治患者，RATIONALE-303研究[5]证实了替雷利珠单抗治疗的卓越疗效，mOS达到16.9个月，mPFS为4.2个月，ORR为23%，这些数据不仅超越同类研究，达到了最长生存、最强疾病进展控制、最高缓解率，且实现了不限PD-L1表达、鳞癌及非鳞癌患者全面获益，也为晚期NSCLC经治患者带来了新的治疗希望。
陈军教授：替雷利珠单抗成功出海国际市场，是国产原研药物出海的一个重要里程碑事件。替雷利珠单抗在海外获批不仅为全球患者提供了更多的治疗选择，尤其是对于那些对现有治疗方案不响应或无法承受的患者来说，提供了新的希望，也增强国内患者对国产药物的信心，有助于提升国产药物在国内市场的接受度和使用率，更重要的是充分推动了国内医药行业全球化战略，鼓励更多的国内医药企业走向国际市场，实现全球化布局。RATIONALE-307研究的长期随访数据的公布，进一步印证了替雷利珠单抗在NSCLC治疗中的显著疗效。这一成果也充分巩固了替雷利珠单抗的海外市场份额，提升了全球NSCLC患者信心。
替雷利珠单抗再添适应症，冲刺肺癌治疗全覆盖
陈军教授：在早中期NSCLC的围术期治疗方面，替雷利珠单抗取得了显著成果。RATIONALE-315研究针对可手术切除的II-IIIA期NSCLC患者，评估了替雷利珠单抗与含铂双药化疗联合应用的新辅助和辅助全程免疫治疗方案。替雷利珠单抗联合化疗将病理完全缓解（pCR）率从同类研究的20%左右翻倍提升至41%，获得质的飞跃，主要病理缓解率（MPR）率56%亦达史上最高，同时，替雷利珠单抗联合化疗围术期治疗显著降低患者疾病进展/复发/死亡风险44%[7]。经盲态独立中心评估替雷利珠单抗联合化疗对比化疗显著改善无事件生存（HR=0.56，95% CI: 0.40-0.79），无论患者病理类型、疾病分期、PD-L1表达水平，在事先预设的各个亚组中均看到与总人群一致的获益趋势。OS数据尚不成熟，但首次OS分析替雷利珠单抗联合化疗就已显示出良好的延长趋势（HR=0.62，95% CI：0.39-0.98）[8]，该研究的数据出色地改写了NSCLC围术期免疫治疗的历史。得益于这项研究的成功，2024年10月，替雷利珠单抗获得了新的适应症批准，即与含铂化疗联合用于新辅助治疗，并在手术后继续使用替雷利珠单抗作为单药辅助治疗，适用于可手术切除的II期或IIIA期NSCLC患者。
在NSCLC治疗领域取得显著成就的同时，替雷利珠单抗在SCLC治疗上也实现了重大进展。2024年08月28日，该药物联合化疗作为ES-SCLC的一线治疗方案获得了NMPA的正式批准上市[9]，这为SCLC患者提供了免疫治疗的新选择，并预示着替雷利珠单抗在临床上的应用前景将更加广阔。RATIONALE-312研究[10]的优异疗效为SCLC治疗策略带来了新的局面。该研究显示，主要终点mOS达到15.5个月，较单纯化疗组显著延长，替雷利珠单抗联合化疗组3年OS率高达25%（对照组为9%），意味着四分之一的患者能够生存超过3年，创下了免疫联合化疗一线治疗ES-SCLC的3年生存率新纪录，为患者带来了长期生存的希望。除了疗效数据上的向上突破，替雷利珠单抗在SCLC领域的获批还让患者们的经济负担实现了向下的突破。随着替雷利珠单抗的ES-SCLC适应症获批，SCLC的单次免疫治疗价格进入了“千元时代”。自此，替雷利珠单抗开始向肺癌治疗全覆盖全力冲刺，这不仅为替雷利珠单抗在全球市场的拓展铺平了道路，使其能够惠及更多的肺癌患者，同时也为中国制药业在全球舞台上赢得了赞誉。
总结
今年是替雷利珠单抗出海的关键历史节点，随着EC和美国食品药品监督管理局（FDA）批准替雷利珠单抗用于治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）[11]和EC正式批准替雷利珠单抗用于晚期NSCLC的一线和二线及以上治疗[1]，替雷利珠单抗一路过关斩将，正式成为出海国际的中国原研抗癌药物。替雷利珠单抗在NMPA获得NSCLC围术期治疗和ES-SCLC一线治疗两项适应症的获批，更是替雷利珠在肺癌治疗领域做出的卓越贡献。作为全球唯一肺癌免疫治疗全线全人群获益的PD-(L)1单抗药物，替雷利珠单抗不仅展示了我国在生物医药领域的创新能力，也为全球患者提供了更多的治疗选项，体现了中国原研药物在全球医药市场中的竞争力和影响力。
[1] European Medicines Agency On Tizveni (Tislelizumab).
[2]https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20241021153236124.html
[3] Wang J, Lu S, Yu X, et al. Tislelizumab plus chemotherapy vs chemotherapy alone as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer: a phase 3 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2021 May 1;7(5):709-717.
[4] Lu S, Wang J, Yu Y, et al. Tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for locally advanced or metastatic nonsquamous NSCLC (RATIONALE 304): a randomized phase 3 trial. J Thorac Oncol. 2021 Sep;16(9):1512-1522.
[5] Zhou C, Huang D, Fan Y, et al. Tislelizumab versus docetaxel in patients with previously treated advanced NSCLC (RATIONALE-303): a phase 3, open-label, randomized controlled trial. J Thorac Oncol. 2023 Jan;18(1):93-105.
[6] Z Wang, et al. 2024 ESMO 1323P
[7] D. Yuel, et al. RATIONALE-315: EFS and OS of neoadjuvant tislelizumab(TIS) plus chemotherapy with adjuvant TIS in resectable NSCLC. 2023 ESMO. LBA 58.
[8] C. Wang, et al. RATIONALE-315: Event-Free Survival (EFS) and Overall Survival (OS) of Neoadjuvant Tislelizumab (TIS) plus Chemotherapy (CT) with Adjuvant TIS in Resectable Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). 2024 ESMO PLENARY.
[9]https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20240828151440179.html
[10] Cheng Y, Fan Y, Zhao Y, et al. Tislelizumab plus platinum and etoposide versus placebo plus platinum and etoposide as first-line treatment for extensive-stage SCLC (RATIONALE-312): a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized, phase 3 clinical trial. J Thorac Oncol. 2024 Mar 7:S1556-0864(24)00115-1.
[11]https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-trials-snapshots-tevimbra
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普
