更佳生存,免疫治疗联合长春瑞滨软胶囊节拍化疗为晚期三阴性乳腺癌患者带来长生存希望——病例分享

学术   2024-11-30 20:01   河北  
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

三阴性乳腺癌(TNBC)是具有独特生物学和临床病理学特征的乳腺癌亚型,占所有乳腺癌病例的15%~20%[1,2]。由于TNBC缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达,其临床治疗选择较为有限,患者预后相对较差。化疗是晚期TNBC的主要治疗手段,但存在疗效欠佳、毒副反应多、易出现耐药性等问题。如何减少毒副反应,延缓疾病进展,提高患者生存质量,延长期总生存期成为临床研究的重点。

本期特别分享一例晚期TNBC患者术后复发的治疗经历。尽管该患者术后接受了规范的辅助放化疗,但在30个月后疾病复发。在一线治疗中,患者接受了卡培他滨治疗,实现了24个月的无进展生存期(PFS)。在二线治疗中,患者接受了免疫联合白蛋白紫杉醇化疗,但治疗过程中出现了外周神经病变(Ⅱ级)、脱发(II级)和骨髓抑制(Ⅲ级)等不良反应。为了降低患者的毒副反应,延缓疾病进展,提高生活质量,临床换用口服长春瑞滨软胶囊节拍化疗联合程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂维持治疗2年。治疗期间,患者仅出现了轻微的恶心(Ⅰ级)和疲乏(Ⅰ级),甲状腺功能未见异常,显示出良好的耐受性,且PFS达到了40个月。

病例分享


桂秀娟
主治医师

中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心
广东省医疗行业协会专科管理分会委员
广东省精准应用学会 委员
广东省预防医学会乳腺癌防治专业委员会 委员
获“中国恶性肿瘤骨健康规范诊治病例全国决赛”优胜奖
荣获第一届CET全国总决赛丁香奖
《全国乳腺癌诊治高峰论坛青年医师专业组菁英辩论赛》 “优胜奖”
CSCO乳腺癌规范化诊疗AI挑战赛“优胜奖”


病例介绍

患者:女,年龄62岁。

主诉:右乳癌术后2年余,发现右侧腋窝肿物1周。

家族史:无特殊。

个人史:已绝经。

既往史:帕金森病史10余年,规律服用多巴丝肼治疗;抑郁症病史2年余, 规律服用氟伏沙明+坦度螺酮治疗中。

现病史:2015年1月,患者外院行右乳肿物穿刺,病理示右乳浸润性导管癌,临床分期:cT2N0M0。2015-1-19行右乳腺癌改良根治术,术后病理:右乳浸润性导管癌(Ⅲ级),肿物最大径2.2cm,右侧腋窝淋巴结转移(2/12),脉管癌栓(+);免疫组化:ER(-),PR(-),HER2(2+),Ki-67(30%),FISH(-)。术后进行了辅助放化疗,具体化疗方案为:EC*4→T*4(表柔比星100mg/m2+环磷酰胺600mg/m2→注射用紫杉醇脂质体175mg/m2)。无病生存期(DFS)达30个月。2017年9月,患者因触及右腋窝肿物于我院门诊就诊,查体示右乳腺缺如,右胸壁可见一长约13cm手术疤痕,愈合可。右腋窝可触及一质硬肿物,约3*4cm,边界不清,移动度差。左乳腺及左侧腋窝未扪及明显肿物。2017年9月6日行右腋窝肿物穿刺活检,考虑为乳腺浸润性癌累及。影像学检查未见内脏等远处转移征象。2017年9月11日行右腋窝肿物切除术,术后病理:纤维组织中见大量癌巢浸润,免疫组化:ER(-),PR(-),HER2(2+),FISH阴性,Ki67(15%);符合乳腺浸润性导管癌转移。BRCA基因总体状态: 1-无害变异。

临床诊断:
1. 右乳浸润性导管癌术后复发(三阴型)   
2.帕金森
3.抑郁症

治疗经过:

一线治疗:

2017年9月开始进行卡培他滨(1000mg/m2, d1-d14)治疗。在完成8疗程化疗后,使用卡培他滨节拍化疗(650mg/m2)作为维持治疗。

一线PFS:24个月。

二线治疗:

2019年9月12日,再次发现右腋窝肿物,行穿刺活检示:纤维组织中可见癌巢浸润(图1)。外院行PET-CT检查,未见远处转移征象。

图1.腋窝肿物穿刺活检(2019-09-12)

2019年10月14日,行右腋窝淋巴结清扫+右腋静脉探查+右胸长神经、胸背神经探查术,术后病理:右腋窝纤维脂肪及横纹肌组织中见较多癌巢浸润,符合乳腺癌转移。免疫组化:ER(-)、PR(-)、HER2(2+)、Ki67热点区域约40%(+)、GATA-3(+)、GCDFP-15(+)、Mammaglobin (+),FISH阴性;PD-L1(22C3)联合阳性评分(CPS)为25。

临床给予免疫联合化疗(白蛋白紫杉醇260mg/m2,q3w+PD-1抑制剂)方案进行二线治疗。治疗6程后复查CT(2020-04-10)示:对比2017-09-14 CT,右侧乳腺呈术后改变,右侧腋窝包裹性积液,较前边界清楚,未见复发征象;双肺下叶网格状改变,考虑吸气不足;右肺上叶尖段小增殖灶;肝 S2、S5 散在小囊肿,同前相仿;胆囊底部改变,考虑胆囊腺肌症可能。疾病未见进展。

但在白蛋白紫杉醇联合PD-1抑制剂治疗期间,患者出现了外周神经病变(Ⅱ级,手足麻木、肌肉酸痛)、骨髓抑制(Ⅲ级)、脱发(Ⅱ级)、皮疹(Ⅰ级)。为了进一步降低毒副反应,延缓疾病进展,提高生活质量,在完成6疗程的化疗联合免疫后,使用长春瑞滨软胶囊节拍化疗+PD-1抑制剂维持治疗2年(2020-04-16至2022-04-28)。

2021年4月27日、2022年2月14日复查CT,均未见肿瘤复发征象(图2、图3)。后患者自行停药,2022年4月至 2023年3月未进行抗肿瘤治疗,期间外院定期复查未见疾病进展。

图2 胸部CT(2021-04-27)

图3 胸部CT(2022-02-14)

二线PFS:40个月。

专家点评


汪颖
副主任医师、医学博士、硕士生导师

乳腺肿瘤中心 党总支书记
乳腺内科 副主任
第五届羊城好医生
中国老年保健协会乳腺癌专委会 常委
中国临床肿瘤学会CSCO青委
广东省医疗行业协会乳腺肿瘤内科管理分会 主委
广东省医学会肿瘤学分会青委会副主委
广州市抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委
主持国家自然科学基金青年及面上项目
主持逸仙临床研究培育项目
以第一/共同第一作者在《Clin Cancer Res》、《Breast Cancer Res Treat》等期刊发表SCI论文

中国2020年年龄标化的乳腺癌发病率达到39.1/10万,新发乳腺癌病例达到41.6万人,占全球每年新发乳腺癌总人数的18.4%。与其他乳腺癌亚型相比,TNBC是一类异质性很强的疾病,常见于年轻女性,具有分化差、侵袭性强、更早且更易发生复发转移的特点,超过1/3的TNBC患者会发生复发或远处转移。复发或转移性TNBC通常预后较差,5年生存率不足15%,显著低于乳腺癌患者整体5年生存率(31%)。延缓疾病进展,延长生存时间,改善患者生活质量成为TNBC治疗的主要目标[1]

对于晚期TNBC患者,化疗仍然是不可或缺的传统治疗方法。但随着医学研究的进展,临床发现针对PD-L1表达的评估以及gBRCA突变状态的检测具有临床应用和治疗价值,并且对进一步优化管理至关重要[1]。本例患者在一线卡培他滨治疗2年后,疾病再次进展,出现腋窝淋巴结转移,BRCA1/2为良性变异,PD-L1(22C3)CPS为25。KEYNOTE-355研究结果显示,帕博利珠单抗在CPS≥10的mTNBC人群中具有临床获益。截止2019年12月11日,在CPS≥10的患者中,帕博利珠单抗组的PFS中位数为9.7个月,安慰剂组为5.6个月(HR=0.65,95%CI 0.49-0.86,P=0.0012)[3]。TORCHLIGHT研究结果亦显示,相比仅白蛋白紫杉醇单药治疗,特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗转移性TNBC可显著改善PD-L1阳性(CPS≥1)患者的中位PFS(mPFS:8.4 vs 5.6个月,HR=0.653,95% CI 0.470-0.906,P=0.0102);意向治疗(ITT)人群的PFS显示出类似趋势(中位PFS 8.4个月 vs 6.9个月,HR = 0.773,95% CI 0.602-0.994)[4]

免疫治疗成为晚期TNBC患者的重要选择之一,基于此,与上一版本相比,中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南2024(下简称“CSCO指南2024”)将原解救治疗推荐表格调整为解救化疗和解救免疫治疗两个表格,新增化疗+免疫治疗推荐[5]。本例患者二线采用白蛋白紫杉醇联合PD-1抑制剂进行治疗。患者病情得到控制,但治疗期间出现了外周神经病变(Ⅱ级)、骨髓抑制(Ⅲ级)等不良反应,严重影响了患者的生活质量。故临床应在充分考虑患者的意愿及疾病的不可治愈性的情况下,寻找高效、低毒的维持治疗方案,以平衡生活质量和生存获益,达到理想治疗目标。

长春瑞滨作为一种半合成的长春碱类细胞周期特异性抗癌药,可以通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管的解聚,使肿瘤细胞的分裂增殖停滞于有丝分裂中期,从而使细胞走向凋亡[6]

NorBreast-231研究结果显示[7],口服长春瑞滨软胶囊具有与紫杉醇相似的疗效,两组ITT人群的疾病控制率(DCR)分别是75.8% vs 75.4%,总生存期(OS)分别为27.6和22.3个月。两组3-4级不良事件在两组间的发生率相似,但与紫杉醇组相比,口服长春瑞滨组中脱发(2级2% vs 34%)和周围神经病变(3/4级 0 vs 5%)的发生率较低。。可见与紫杉醇相比,口服长春瑞滨显示出了有利的疗效趋势和更佳的安全性。同时,与紫杉醇相比,口服长春瑞滨在生活质量评估中亦显示出了有利趋势。

此外,相对于传统化疗,节拍化疗通过高频度、小剂量的持续给药,在缩短给药间隔期,延长治疗周期的同时可最小化毒性反应。首先,节拍化疗通过持续、不间断的给药方式,将药物靶点从癌细胞转移到更为敏感的内皮细胞,可以有效抑制内皮细胞迁移,影响其扩增,促进其凋亡。此外,节拍化疗还能促进血小板反应蛋白I(TSP-1)表达,靶向循环内皮祖细胞(CEPs),减少CEPs数量、降低其活性;其次,节拍化疗可以调节免疫系统,减少肿瘤微环境中的Tregs细胞,消除髓样抑制细胞(MDSC),保护T细胞亚群,诱导树突状细胞(DCs)成熟,提高DCs吞噬作用;再者,节拍化疗还能减少肿瘤干细胞(CSCs)数量,直接作用杀死肿瘤细胞;此外,节拍化疗还能诱导肿瘤休眠,包括血管生成休眠、癌细胞休眠、免疫监测(特异性细胞毒性T淋巴细胞)等[8,9]

国内外多项指南、共识均推荐节拍化疗用于不需要肿瘤快速缓解的患者、难以耐受常规剂量化疗维持的患者、老年患者等[10-12]。而在目前的肿瘤治疗节拍方案中,长春瑞滨软胶囊作为口服微管蛋白抑制剂(MTAs)是临床最有前景的化疗药物之一。一项中国的真实世界回顾性研究结果显示[13],中位随访17.0个月,在194例接受口服长春瑞滨软胶囊(单药或联合方案)治疗的转移性乳腺癌患者中,首次评估时53例患者达到部分缓解(PR),106例患者疾病稳定(SD),ORR为27.3%,CBR为60.8%,中位PFS为6.2个月。经临床讨论,本例患者在完成6周期的白蛋白紫杉醇+PD-1抑制剂方案治疗后,换用长春瑞滨软胶囊节拍化疗+PD-1抑制剂维持治疗。在维持治疗的2年中,患者病情稳定,不良反应轻微可耐受。此后患者并未进行抗肿瘤治疗,PFS达40个月。2023年4月6日,患者病情再次进展,胸壁肿物活检免疫组化结果显示HER2(3+)。这充分体现了乳腺癌的肿瘤异质性。肿瘤异质性包括空间异质性和时间异质性,2023年ASCO公布的HEROD-BC研究[14]纳入了复旦大学附属肿瘤医院和华西医院1299例原发性肿瘤和复发/转移病灶均可获得HER2表达状态的患者,探索原发灶和转移灶HER2检测结果是否一致?共观察到370例(28.5%)乳腺癌患者存在原发灶和转移灶之间HER2状态的异质性,其中144例(31.7%)HER2-0乳腺癌患者转化为HER2低表达。分别在16.7%和17.1%的患者中检测到患者转移灶之间的HER2空间异质性和时间异质性。考虑患者既往病理类型为HER2低表达,近期活检病理为HER2过表达型,基于DESTINY-Breast系列研究的数据结果,建议后续可采用T-Dxd方案治疗。

尽管三阴型乳腺癌相对凶险,预后较差,但随着更多新型抗体偶联药物(ADC)的涌现,以及ADC药物与免疫治疗等联合用药方案的研究正在探索中,晚期TNBC拥有更多治疗选择指日可待。

参考文献

[1] Brown M, Tsodikov A, Bauer KR, Parise CA, Caggiano V. The role of human epidermal growth factor receptor 2 in the survival of women with estrogen and progesterone receptor-negative, invasive breast cancer: the California Cancer Registry, 1999-2004. Cancer. 2008;112(4):737-747.
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[3] Cortes J, Cescon DW, Rugo HS, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. The Lancet. 2020;396(10265):1817-1828.
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[13]Huang J, et al. A Real-World Study on Oral Vinorelbine for the Treatment of Metastatic Breast Cancer. Oncologie. 2022;24(1):131-145.
[14]Lin M, Luo T, Zhang H, et al. HER2-low status discordance between primary and recurrent/metastatic breast cancer in a large-scale cohort. 2023 ASCO. 1021.

责任编辑:Annie
排版编辑:TanRongbing
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