【ADC大咖视野第三期】德曲妥珠单抗领航罕见靶点领域，开启HER2突变NSCLC精准之路

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临床针对罕见HER2突变NSCLC患者的检测现状和治疗方案有哪些？还有那些未被满足的临床需求？

肺腺癌的精准治疗已经深入人心，既往针对HER2靶点开展的临床研究显示，包括化疗、小分子EGFR-TKI、HER2-TKI、免疫疗法等在内的传统疗法在HER2突变晚期NSCLC中的疗效较有限，总体疗效难以突破30%。直到不久前，德曲妥珠单抗在中国获得了经治HER2突变晚期NSCLC的适应症，HER2突变晚期肺癌领域20年来的治疗困境被打破，此类患者迎来了精准治疗时代的首个、临床可及的精准疗法。这是HER2突变晚期NSCLC治疗领域的历史性进步。

精准治疗检测先行。在肺癌领域，临床医生最熟知的是EGFR（HER1）突变，会关注一线以及耐药后EGFR突变的检测。今天讨论的主题是人表皮生长因子受体（HER）家族的另一个成员HER2。乳腺癌和胃癌中HER2的检测早已成为常规，而肺癌中的HER2检测近年来逐渐受到重视。临床上HER2的检测主要包括免疫组织化学（IHC）法检测HER2蛋白的表达，荧光原位杂交（FISH）法检测基因扩增。针对HER2突变的检测，考虑到目前临床上有越来越多的活检小样本，以及各类靶点的检测需求，一般在条件可及的情况下，临床推荐进行NGS同时检测HER2突变和扩增及其他致癌驱动基因变异；且已知或未知的靶点的检测更适合采用NGS检测。

近期，德曲妥珠单抗在中国获批用于HER2突变NSCLC的治疗，您认为这将对中国晚期NSCLC治疗和检测的格局产生怎样的影响？ 

首先，既往DESTINY-Lung研究多次证实，5.4mg/kg德曲妥珠单抗在经治HER2突变晚期NSCLC中具有优异疗效，且在包括脑转移等关键亚组患者中显示出一致的疗效和获益。DESTINY-Lung02最终分析数据显示，5.4mg/kg组确认的ORR为50%，中位DoR为12.6个月，DCR为93.1%；中位PFS为10.0个月，中位OS为19个月。亚组分析数据显示，5.4mg/kg德曲妥珠单抗在基有和无脑转移HER2突变NSCLC中确认的ORR分别为60%、44.8%。德曲妥珠单抗已在国内外获批了HER2突变晚期NSCLC后线治疗的适应症，未来是否能进入HER2突变晚期NSCLC的一线治疗领域，仍有待更多研究的验证。另外，在HER2靶点精准检测的基础上进行精准的治疗，能进一步改善目前的治疗现状。

在中国人群中开展的DESTINY-Lung05研究结果，与DESTINY-Lung02研究结果较为一致。数据截止时的中位随访时间为9.8个月，全分析人群有72例HER2突突转移性NSCLC至少接受1剂5.4mg/kg德曲妥珠单抗的治疗。DESTINY-Lung05研究疗效数据显示，由ICR评估确认的ORR（主要终点）为58.3%，其中1.4%的患者达到完全缓解（CR），56.9%的患者达到部分缓解（PR）。目前研究随访时间较短，中位DoR仍未达到，DCR为91.7%；中位PFS仍未达到，12个月PFS率为55.1%。整体而言，德曲妥珠单抗的优异疗效没有人种间的差异，不论在总人群还是在中国人群中，德曲妥珠单抗在既往经过多线治疗、无更有效疗法的HER2突变NSCLC中显示出一致优异的疗效和良好的耐受性。德曲妥珠单抗目前已在中国临床实践可及，这是HER2突变NSCLC领域的大改变，主要原因在于既往这类患者的主要选择是化疗±免疫或±抗血管生成药物，德曲妥珠单抗的上市将改变这类患者的疗效和获益。 

在目前临床检测现状中，乳腺癌和胃癌的检测标准相对明确，其他癌种包括卵巢癌、结直肠癌、尿路上皮癌领域也有非常多的临床研究能给出有关HER2检测的阳性阈值及判断标准。而在肺癌领域，有关HER2检测的数据主要来源于DESTINY-Lung系列研究，研究结果对临床上HER2的检测提出了迫切需求。未来，针对HER2突变/扩增/过表达的检测，从临床医生到病理科医生都将更加关注检测的重要性、流程的规范化、检测阈值的确定等，也将推动检测技术的开发以及检测规范化的发展。

德曲妥珠单抗是截止目前中国首个且唯一获批用于经治HER2突变晚期NSCLC的精准疗法，也是目前唯一中国可及的ADC药物。HER2突变NSCLC长期以来无精准疗法可用的情况得以改变。期待未来研究有更多创新性的发展和结果，能够为患者带来更好的疗效、生活质量，延长生存期。

您如何看待今年在WCLC大会上公布的DESTINY-Lung03研究HER2过表达的数据？您认为该数据对临床有何指导意义？后续对中国临床实践（尤其在检测方面）提出了怎样的要求？

除化疗之外，HER2过表达NSCLC患者目前无非常有效的治疗方案，在晚期NSCLC中，有较高比例患者会发生HER2过表达，存在较大未被满足的治疗需求。今年WCLC大会上，DESTINY-Lung03研究公布了德曲妥珠单抗用于HER2过表达晚期NSCLC的疗效。DESTINY-Lung03 是一项Ib期、开放标签、多中心、剂量递增和扩展研究，纳入HER2过表达的不可切除、局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者。基线特征显示，亚洲患者占比88.9%，基线脑转移患者占比30.6%，IHC3＋、IHC2+患者分别占比44.4%、55.6%，分别有58.3%、52.8%、38.9%、22.2%、8.3%的患者接受过靶向疗法、EGFR TKI、含铂化疗、免疫疗法、紫杉烷类化疗。首次公布结果显示，5.4mg/kg德曲妥珠单抗单药的中位治疗持续为7.2个月，研究者评估确认的ORR为44.4%，12个月DCR为77.8%，中位 DOR为11个月；中位PFS为8.2个月，中位OS为17.1个月。可见，接受过2线或以上患者接受德曲妥珠单抗单药的治疗，取得了非常优异和了不起的结果。因FDA已批准德曲妥珠单抗用于HER2过表达实体瘤领域后线治疗的适应症。随着DESTINY-Lung03结果的公布，德曲妥珠单抗也有可能成为HER2过表达NSCLC的新选择。

研究中有两点需要重点关注，第一是HER2过表达被明确定义为IHC2＋或3+。DESTINY-Lung01研究中，HER2 过表达通过IHC检测，采用 PATHWAY 抗 HER2（4B5）实验（Ventana Medical Systems）及美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会（ASCO/CAP）胃癌 HER2 评分方法（0分：未检测到表达、1+：微弱或几乎无法检测到的表达、2+：弱至中等表达、3+：强表达）。DESTINY-Lung03研究中研究人员将HER2过表达定义为使用 DAKO HER2-low 免疫组织化学（IHC）法进行检测，≥25%肿瘤细胞显示IHC 2+或3+。需要注意的是，临床上乳腺癌和胃癌中HER2过表达一般以10%作为阳性阈值，而DESTINY-Lung03研究给出了新的阳性阈值，可能是未来纳入临床实践的阈值。

第二，在乳腺癌和胃癌临床实践中，HER2阳性状态的检测有清晰的流程。比如HER2阳性是指IHC2+（FISH 阳性）和3＋；而在乳腺癌中目前还有HER2低表达、超低表达等新概念的出现。肺癌DESTINY-Lung研究中研究者采用了IHC法检测HER2的过表达，不涉及FISH的检测。目前，德曲妥珠单抗用于HER2过表达泛瘤种的适应症已获得FDA批准。因此，临床医生会更加关注HER2过表达的规范化检测，未来有望拓展到其他实体瘤领域。

德曲妥珠单抗在HER2过表达泛瘤种的获批，在肺癌领域实际上代表着再次的突破和进展，为德曲妥珠单抗的临床应用增加了信心。期待德曲妥珠单抗的应用进一步推动临床试验，期待更好的研究结果改变治疗格局。

您对德曲妥珠单抗未来在肺癌领域的应用有何期待和展望？

已公布结果均为德曲妥珠单抗单药的数据，单药用于HER2突变或HER2过表达晚期NSCLC时均取得了优异的研究结果。因此，德曲妥珠单抗能否用于一线，以及联合化疗的疗效、PFS和OS结果等都值得期待。令人欣喜的是，目前III期DESTINY-Lung04研究已经启动，旨在评估一线德曲妥珠单抗对比帕博利珠单抗＋含铂双药化疗（标准治疗）在初治HER2突变转移性非鳞状NSCLC中的疗效和安全性，期待研究能取得积极阳性结果。针对HER2过表达NSCLC，联合免疫治疗是否能进一步提高疗效也值得探索和期待。 

德曲妥珠单抗在HER2突变和过表达领域都取得了突破，联合策略是未来研究未来方向。针对联合治疗策略的探索包括ADC药物联合化疗、免疫治疗等方案，安全性是首要关注的问题。从已积累经验来看，ADC单药的主要毒副反应为骨髓抑制相关的毒性，特殊的毒性反应是间质性肺病（ILD），需要临床关注。

新药问世之后，我们需要同时关注疗效和安全性，因为如果毒性反应过大，会抵消疗效带来的贡献。首先，ADC 药物的毒性谱与化疗（恶心、呕吐、便秘、血液学毒性）类似；其次，德曲妥珠单抗作为单抗类药物，有输液相关的毒性反应；少见毒性反应有ILD。ADC药物会逐渐进入临床应用，临床医生对这些毒性反应要有更多的认知和了解，应用过程中才会保证其安全性。另外，一线EGFR TKI治疗进展后的部分患者，有时会出现HER2靶点的获得性耐药变异。除了在原发性突变患者中，德曲妥珠单抗未来也有可能在这类获得性耐药患者中发挥作用。随着临床研究的开展，德曲妥珠单抗有可能进一步扩展临床应用场景。