随着精准医疗的发展，MET通路异常在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的重要性日益凸显。MET通路异常包括METex14跳跃突变、MET扩增等，针对这些异常的靶向治疗不断发展，高选择性MET-TKI类药物为MET异常晚期NSCLC患者提供了新的治疗选择。然而，如何精准识别MET通路异常患者、制定治疗方案及管理耐药性等仍对临床医生提出重大挑战。
由良医汇举办的“2024肺腑之言MET圆桌派”第十一期近期于线上精彩开启，特邀青岛大学附属医院于壮教授、山东省肿瘤医院王海永教授、山东省立医院陈健鹏教授、青岛大学附属医院侯和磊教授和山东大学齐鲁医院邵震宇教授深入探讨NSCLC MET通路异常最新研究进展、临床诊疗经验及未来研究方向，旨在为临床实践提供宝贵指导与前瞻性思考。
于壮教授在致辞中提到，肺癌罕见靶点领域新药物和新靶点的开发及临床应用，显著提升了患者的生活质量和生存时间，体现了个体化和精准化诊疗理念的临床实践。MET通路的突变类型多样，包括METex14跳跃突变、MET基因扩增和蛋白过表达，且在患者群体中存在肺癌原发MET突变和EGFR-TKI耐药后出现MET扩增的情况。因此，需要针对这些不同的人群和诊疗阶段进行精准治疗，即针对特定的突变靶点，选择高效且安全的MET靶向药物进行治疗。本次与会的专家们拥有丰富的临床经验，期待他们今天分享的宝贵经验。
特泊替尼全球获益显著，拓宽MET-TKI治疗新格局
王海永教授：众多MET-TKI药物不断涌现，不仅丰富了临床治疗的选择，还显著提升了患者的生存期和生活质量。VISION研究作为METex14跳突领域全球最大规模的前瞻性研究，其结果显示特泊替尼在初治患者中的客观缓解率（ORR）为58.6%，中位无进展生存期（mPFS）为15.9个月，中位总生存期（mOS）为29.7个月。在亚裔初治患者中，ORR达到64%，mPFS为16.5个月，mOS为32.7个月。此外，特泊替尼在脑转移或高龄患者中也展现出了良好的临床疗效。在血液样本中的疗效与组织样本相当，证实了其广泛的适用性[1-14]。MAIC研究结果表明，与其它MET-TKI药物相比，特泊替尼在治疗METex14跳跃突变的NSCLC患者时，展现出延长PFS和OS的趋势。同时，特泊替尼在总体治疗相关不良事件（TRAEs）以及3级及以上TRAEs的发生率均较低[15-17]。
针对MET-TKI耐药的患者，传统的化疗和免疫疗法的疗效并不理想。VISION研究数据揭示，在特泊替尼作为二线治疗方案后，继续采用MET-TKI药物进行治疗的患者，DCR达到了40.9%，mPFS为10个月[18,19]。MET扩增是EGFR-TKI获得性耐药机制中最常见的旁路激活原因,针对此类人群，INSIGHT2研究显示，在一线奥希替尼治疗后EGFR突变伴MET扩增的晚期/转移性亚洲NSCLC中，特泊替尼联合奥希替尼治疗的ORR近60%，mPFS近7个月，mOS为19.8个月[20-22]。因此，双靶疗法为患者提供了一个在避免化疗及其他药物治疗相关不良反应的同时，依然有效的治疗选择。
目前多项指南建议对MET变异进行检测，其中首选的方法是NGS。然而，MET变异检测仍面临诸多挑战：对于METex14跳跃突变，DNA NGS可能无法检测到，而RNA NGS对样本的要求较高；对于MET扩增，NGS检测的最佳基因拷贝数（GCN）阈值尚未确定。此外，组织活检和液体活检在技术和临床层面也存在不同的挑战。目前，MET-TKI耐药的分子机制主要包括On target（继发性MET突变）和Off target （获得性旁路激活），但这些耐药机制仍需进一步研究。对于治疗决策的制定而言，提高基因检测的精准度是实现精准治疗的关键。
严格把控MET-TKI安全性问题，深剖MET靶点临床诊疗困境
陈健鹏教授：在MET扩增或METex14跳跃突变以及EGFR-TKI耐药后MET扩增的情况下。由于患者通常对化疗有抵触情绪，因此对靶向治疗的不良反应的管理在真实世界中尤为重要。在安全性方面，特泊替尼在总体不良反应，尤其是3级及以上不良反应方面相对较低，这在未来的临床选择中需要考虑。此外特泊替尼的PFS和OS较长， OS才是关键。
对于TKI耐药的患者，可以尝试新的治疗模式。VISION研究显示，特泊替尼耐药后选择MET-TKI治疗，mPFS可达10个月，相比之下，单纯化疗或化疗加免疫治疗的效果并不理想，因此尝试更换其他MET靶向药物或双靶联合放疗可能是更优选择。此外，MET通路上仍有许多未满足的需求，包括原发扩增、旁路激活、METex14跳跃突变以及共突变的影响，这些都值得更深入的探索。
聚焦MET扩增治疗策略，多项研究结果响亮发声
侯和磊教授：METex14跳跃突变是一种罕见突变，临床上较常见的是原发性或继发性MET扩增的患者。原发性MET扩增的患者对化疗联合免疫治疗或单纯化疗的反应较差，表现出高度耐药性，部分PD-L1高表达患者对免疫联合化疗治疗也不敏感。而MET高拷贝数患者使用MET抑制剂后，PFS可超过一年。目前，对于高拷贝数MET原发扩增患者，推荐使用克唑替尼、卡马替尼或特泊替尼单药治疗。然而，临床上高拷贝数扩增患者较少，多数为低拷贝数扩增，其最佳治疗方案仍需进一步研究。继发性MET扩增是EGFR-TKI治疗耐药的重要机制，可通过特泊替尼联合第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗，INSIGHT2研究显示亚洲人群的mPFS为6.9个月，疗效显著。此外，四药方案（化疗联合贝伐珠单抗+免疫治疗）也显示出一定疗效，尤其在PD-L1高表达患者中[23]，这与原发性MET扩增患者对化疗联合免疫治疗的反应差有所不同。
MET扩增最佳治疗方案仍需探索，疗效与安全性需综合考量
邵震宇教授: 耐药性是靶向治疗中不可避免的问题，对于EGFR-TKI耐药患者，MET扩增是一个关键的治疗靶点，新型双抗药物的获批也为这部分患者提供了新的治疗选择。未来，EGFR-TKI耐药患者可能会被分层，对于检测到MET扩增的患者来使用MET抑制剂，如特泊替尼；对于未检测到MET扩增靶点的患者，随着双抗药物价格下降和医生临床经验积累，可能会更多地使用获批的双抗药物。在安全性方面， MET抑制剂普遍会导致水肿，患者因此感到不适，部分患者甚至因此停药。然而，特泊替尼在安全性方面表现更为出色，停药的比例相对较低。这也是我选择特泊替尼治疗患者的原因。
总结
接近尾声时，于壮教授进行了精炼的总结陈词。特泊替尼在MET突变患者中，无论一线还是后线治疗，均显示出优异疗效，对于基线脑转移患者也同样有效。对于原发性的MET扩增患者，可以先使用MET-TKI。对于EGFR-TKI耐药后发生继发性MET扩增的患者，三代EGFR-TKI联合特泊替尼的双靶治疗也有较好的疗效。在此基础上，未来仍需进一步探索MET靶向药物的安全性管理和不良反应处理。
[1] Mazieres J.et al. JAMA Oncol. 2023 June 4: e20231962.
[2] Ahn MJ, et al. WCLC 2023. Poster P2.11-02.
[3] Lu S, et al. WCLC 2023 OA21.03.
[4] Lu S, et al. JTO Clin Res Rep 2022; 3:100407.
[5] LANCET Vol 59 May, 2023.
[6] Yang J-J, et al. AACR; 2020. Abstract nr CT127.
[7] Wolf J, et al. J Clin Oncol 2021; 39: Abstract 9020.
[8] Wolf J, et al ,2022 ELCC,Poster P26.
[9] Enriqueta Felip,et al,2021WCLC,Abstract 170.
[10] 2022 WCLC,OA03.05.
[11] James Chih Hsin Yang, et al.2022 ESMO ASIA 321MO.
[12] Marina Garassino et al. 2021 ESMO 1254P.
[13] Yang Jinji, et al.2022 CSCO.
[14] JAMA Oncol. 2023 Sep 1;9(9):1260-1266.
[15] 2023 ESMO ASIA 593P.
[16] Paik PK, et al. Adv Ther. 2022;39(7):3159–3179.
[17] Boris M Pfeiffer, et al, WCLC 2023.
[18] 2023 ESMO 1380P.
[19] Frank Griesinger, et al.ELCC 2023.34P.
[20] ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03940703. Accessed June 2021.
[21] Smit E et al. ESMO 2020. Poster 1415TiP.
[22] 2022ESMO LBA52 presented by Julien Mazieres.
[23] J Clin Oncol. 2024 Apr 10;42(11):1241-1251.
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