早期或可手术切除的局晚期非小细胞肺癌（NSCLC）有可能通过手术切除达到治愈。近年来，免疫治疗不断发展，多种围术期免疫治疗模式已成功改变临床实践，如何选择最佳治疗模式成为临床难题。近日，一项发表于Therapeutic Advances in Medical Oncology（IF=4.3）的荟萃分析【1】，评估了不同治疗模式的获益差异。【肿瘤资讯】特邀黄建教授进行点评。
研究背景
早期或局晚期NSCLC患者有机会通过外科手术治疗达到治愈，然而即使成功接受了R0切除，患者仍然可能发生复发转移，长期生存结果受到影响。既往研究结果显示，传统围术期化疗对比单独手术仅可提高约5.4%的生存率，且同时可能增加≥3级不良事件发生风险。近年来，围术期免疫疗法成为此类患者新的治疗选择，有望帮助患者达到更好的预后。
在III期随机对照研究（RCT）CheckMate-816中，对比单独化疗，新辅助纳武利尤单抗联合化疗改善了患者的无事件生存期（EFS）。而在IMpower010研究中，对于辅助化疗后的患者，对比最佳支持疗法，阿替利珠单抗辅助治疗显著延长了无病生存期（DFS）。此外，其他围术期免疫治疗临床研究同样取得了积极结果。此项荟萃分析旨在评估新辅助、辅助或围术期免疫联合化疗对比单独化疗的疗效和安全性，以期为未来头对头研究的开展提供参考。
研究方法
研究者在包括PubMed、Embase和Cochrane Library在内的数据库中，检索了截止2024年1月15日的RCTs，并手动检索了来自主要国际肺癌学术会议的综述、摘要和报告。纳入分析的研究需满足：RCT；新辅助、辅助或围术期免疫联合化疗对比对照组；纳入诊断为I-III期NSCLC的成年患者；研究终点包括病理完全缓解（pCR）、主要病理缓解（MPR）、任意级别的不良反应（AE）、≥3级AE、任意级别的免疫相关不良反应（irAE）、≥3级irAE、EFS、DFS和总生存期（OS）。此次分析排除了接受放疗或双免治疗的研究。
研究结果
本次分析最终纳入10项RCTs，包括2项新辅助治疗、2项辅助治疗和6项围手术期研究，涵盖5569例NSCLC患者。
疗效分析
在两项新辅助治疗RCTs中，对比单独新辅助化疗，新辅助免疫联合化疗组观察到显著获益，包括EFS（HR=0.66，95% CI：0.49-0.89）、MPR（OR=6.81，95% CI：4.07-11.40）和pCR（OR=8.66，95% CI：3.18-23.62）。然而，基于1项RCT的结果，新辅助免疫联合化疗对比新辅助化疗的OS（HR=0.62，95% CI：0.36-1.05）结果没有显著差异。
在两项辅助RCTs中，对比对照组，辅助免疫治疗能明显改善DFS（HR=0.78，95% CI：0.69-0.90），而OS（HR=0.94，95% CI：0.78-1.12）尽管有改善的趋势却无统计学差异。
在围术期治疗方领域，对比对照组，围术期免疫联合化疗组在EFS/PFS（HR=0.56，95% CI：0.49-0.65）、OS（HR=0.66，95% CI：0.55-0.81）、MPR（OR=5.15，95% CI：3.53-7.50）和pCR（OR=7.40，95% CI：4.87-11.24）结果方面均显示出显著改善。
安全性分析
新辅助免疫治疗和围手术期免疫治疗组对比各自对照组的AEs发生率无统计学显著差异。然而，辅助免疫治疗组对比对照组的AEs发生率有显著差异（OR=3.46，95% CI：1.58-7.58）。辅助免疫治疗组（OR=1.81）、围手术期免疫治疗组≥3级AEs发生率（OR=1.28）更高。
免疫治疗组中，任意级别的丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、关节疼痛、皮疹、瘙痒、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和肺炎的发生率均明显增加。而皮疹是新辅助和围手术期免疫治疗组（10.50%，13.22%）最常见的任意级别irAEs。瘙痒是辅助免疫治疗组（16.37%）最常见的任意级别irAEs。
按PD-L1表达水平分层的亚组分析结果
为评估PD-L1表达水平对NSCLC患者临床结果的影响，研究按PD-L1肿瘤比例评分（TPS）将患者分为三个亚组：<1%，1-49%，和⩾50%。在PD-L1 TPS <1%患者中，对比单独化疗，围手术期免疫联合化疗可明显改善EFS/PFS获益（HR=0.76，95% CI：0.62-0.92）。然而，与对照组相比，新辅助免疫联合化疗和辅助免疫治疗组未观察到显著差异。
在PD-L1 TPS 1%-49%亚组中，与对照组相比，辅助免疫治疗（HR=0.75，95% CI：0.58-0.97）和围手术期免疫联合化疗（HR=0.53，95% CI：0.53-0.73）显示出明显DFS/EFS获益。而新辅助免疫联合化疗对比单独新辅助化疗，仍然没有显示出显著优势。
在PD-L1 TPS⩾50%患者亚组中，与对照组相比，无论是新辅助免疫联合化疗（HR=0.24，95% CI：0.10-0.61）还是围手术期免疫联合化疗（HR=0.47，95% CI：0.35-0.63），均显示出明显EFS获益。
按临床分期的亚组分析结果
在II期患者中，与对照组相比，辅助免疫治疗（HR=0.72，95% CI：0.59-0.87）和围手术期免疫联合化疗（HR=0.64，95% CI：0.49-0.82）能带来明显DFS/EFS获益。在IIIA期患者中，对比单独化疗，新辅助免疫联合化疗（HR=0.54，95% CI：0.37-0.80）和围手术期免疫联合化疗（HR=0.55，95% CI：0.47-0.66）均显示明显EFS获益，而辅助免疫治疗则没有显示出显著的DFS优势。在IIIB期患者中，对比单独化疗，围手术期免疫联合化疗组观察到明显EFS获益（HR=0.54，95% CI：0.31-0.94）。
新辅助、辅助和围手术期治疗的间接比较
研究者使用贝叶斯模型对三种治疗模式进行了间接比较。结果显示，围手术期免疫联合化疗在EFS/DFS方面的获益显著优于辅助免疫治疗（HR=0.72，95% CI：0.53-0.96）和对照组（HR=0.57，95% CI：0.47-0.67），新辅助免疫联合化疗在EFS/DFS方面的获益显著优于单独新辅助化疗（HR=0.65，95% CI：0.44-0.95）。而新辅助和围手术期免疫联合化疗组没有观察到统计学差异。在OS结果方面，只有围手术期免疫联合化疗显著优于对照组（HR=0.65，95% CI：0.46-0.85）。SUCRA排名显示，围手术期免疫联合化疗在EFS和OS获益排序中位列第一。
研究结论
此项研究发现，围手术期免疫联合化疗相比新辅助免疫联合化疗和辅助免疫治疗更有效。对比对照组，新辅助和围手术期免疫联合化疗显著提高了早期NSCLC的pCR、MPR和EFS，辅助免疫治疗显著提高了DFS。然而，仅有围手术期免疫联合化疗显著提高了OS。
同时，围手术期免疫联合化疗在不同的关键亚组（PD-L1<1%，IIIB，鳞癌，女性，无MPR/pCR，EGFR突变阴性）中均显示出长期获益。在EGFR突变亚组中，围手术期免疫联合化疗未显示出明显EFS获益。
在可切除NSCLC总人群中，新辅助和围手术期治疗之间的疗效差异仍需进一步研究，需要考虑更精确的生物标志物和临床特征等因素综合制定个体化治疗方案。
[1] Meng, Yunchang, et al. "Efficacy and safety of perioperative, neoadjuvant, or adjuvant immunotherapy alone or in combination with chemotherapy in early-stage non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials." Therapeutic Advances in Medical Oncology 16 (2024): 17588359241284929.
审批编号：CN-148241
过期日期：2025-02-27
排版编辑：肿瘤资讯-展思懿
