2024年11月27日，欧盟委员会（EMA）正式批准瑞波西利联合内分泌治疗用于II-III期高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌患者辅助治疗适应症，包括所有N1和N0伴高危因素患者1。这一适应症的获批无疑使得符合 CDK4/6 抑制剂辅助治疗的人群几乎翻倍，更多患者能够实现治愈目标。激素受体（HR）阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌患者术后接受标准内分泌辅助治疗后，部分患者仍存在短期或长期复发风险。其中，≥4枚阳性淋巴结（N2+）的HR+/HER2-早期乳腺癌患者的复发风险已基本得到临床认可及关注，但对于1-3个阳性淋巴结（N1）和淋巴结阴性（N0）患者的复发风险以及辅助强化治疗方案仍存在争议。值此瑞波西利获EMA批准之际，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院刘健教授为我们深度剖析HR+/HER2-早期乳腺癌患者中更广泛人群的复发风险，以指导临床治疗决策。
福建省人大常委、民进福建省委副主委
福建省保健委专家
福建省卫健委肿瘤化学治疗质量控制中心主任
福建省医学会乳腺病学分会主任委员
福建省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员
中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会副主任委员
中国初级保健智慧与健康基金会乳腺疾病分会副主任委员
中国人体健康科技促进会乳腺疾病分会副主任委员
福建省红十字会大病救助基金监委会副主任委员
福建省医学会罕见病分会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会肿瘤心脏病学专家委员会常务委员
《医学参考（乳腺频道）》常务编委
国家卫生计生委合理用药专家委员会乳腺肿瘤组委员兼秘书
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组委员
中华预防医学会妇幼保健分会乳腺学组委员
中国医师协会肿瘤医师分会委员
中国临床肿瘤学会人工智能乳腺癌规范化诊疗项目首席专家
《JCO中文版乳腺肿瘤专刊》《中华内分泌外科杂志》《肿瘤学杂志》《欧洲肿瘤年鉴中文版（乳腺癌）》《中华肿瘤杂志》《临床肿瘤学杂志》《中国肿瘤》编委
以风险因素分层为依据， N1/N0的HR+/HER2-早期乳腺癌复发风险认识不足
目前，HR+/HER2-早期乳腺癌的复发风险分层，主要依赖于临床病理学特征，包括淋巴结状态、肿瘤大小、组织学分级、Ki-67表达水平等。与此同时，多基因检测近年来也成为HR+/HER2-患者制定辅助治疗方案的重要工具。基于以上复发风险因素，《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)》2和《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌指南（2024年版）》3均将乳腺癌复发转移风险分为低、中、高危三组。其中，将淋巴结≥4个阳性的任何情况；淋巴结1-3个阳性，ER+/PR+且HER2-时至少伴以下危险因素之一（组织学3级、T＞5cm、Ki-67≥20%或多基因检测高危）的患者列为高危组，并推荐采用CDK4/6抑制剂联合内分泌辅助强化治疗方案。
然而，是否仅有N2+和N1伴高危因素的患者需要接受辅助强化治疗呢？答案是否定的。一方面，相对于N2+患者而言，N1和N0患者的数量更为庞大，这类患者的治疗需求可能未被满足。一项来自美国EHR数据库的真实世界研究4显示，HR+/HER2-早期乳腺癌患者中，N0患者最为常见（74.9%），而N1患者次之（19.7%），N2/3患者占比最少（5.5%）。同时，真实世界中符合monarchE研究入组标准，即我国临床指南中定义为高危组的患者，占比仅14.5%，而符合NATALEE研究入组标准的高复发风险人群，占比为30.6%，使得CDK4/6抑制剂辅助强化治疗方案的获益人群翻倍（表1）。
表1. 美国真实世界研究中，根据淋巴结状态分层的患者占比
另一方面，随着多项真实世界研究的数据公布，结果表明，所有N1和N0伴高危因素患者的复发风险都值得引起临床重视。2024年ESMO大会公布的美国真实世界研究5显示，HR+/HER2-早期乳腺癌中，N0伴高危因素的患者的短期总复发风险是无高危因素N0患者的2.9倍，并且与N1患者具有相似的复发和死亡风险，约17%的N1或N0伴高危因素患者将在术后7年内复发或死亡（表2）。
表2. 2024 ESMO 美国真实世界研究中，不同淋巴结状态的患者总体和远处复发风险
无独有偶，2024年ASCO大会公布的另一项美国真实世界研究6同样显示，N0伴高危因素的亚组患者 3、5、7年的累积复发风险分别为 8.5%、17.4% 和 25.7%。这也就意味着，四分之一的N0伴高危因素患者将在术后7年内出现疾病复发（表3）。
表3. 2024年ASCO 美国真实世界研究中，不同分期和N0患者的累积复发风险
因此，所有N1和N0伴高危因素的HR+/HER2-早期乳腺癌患者均存在较高的复发风险，并且复发风险随着时间延长不断累积，患者需要更为有效的辅助强化治疗手段。
NATALEE研究为更广泛的HR+/HER2-早期乳腺癌带来治愈可能
为进一步改善HR+/HER2-早期乳腺癌的生存预后，降低患者复发风险，实现治愈目标。目前针对HR+/HER2-早期乳腺癌患者的辅助强化治疗策略，主要包括延长内分泌治疗时间和CDK4/6抑制剂联合治疗等。
然而，延长内分泌治疗时间的研究结果并不尽如人意。一方面，MA.17R和NSABP B-42等多项延长内分泌治疗时间的研究结果并不一致7,8。另一方面，延长内分泌治疗还伴随着不良事件和停药率的增加，患者能否有效完成治疗方案，实现临床获益仍未可知。
此外，虽然CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌中取得了突破性进展，并进一步推进至HR+/HER2-早期乳腺癌，为这部分患者带来了新的选择，但在PALLAS、PENELOPE-B和monarchE研究（表4）中，研究结果和纳入的人群并不相同，并且三者均未能给N0患者带来降低复发风险的治疗选择。其中，PALLAS研究纳入了术后的II-III期乳腺癌患者，而PENELOPE-B研究纳入了新辅助化疗后CPS-EG评分≥3或CPS-EG评分≥2且有受累淋巴结的高复发风险患者，但研究结果均为阴性9,10。与之相比，monarchE研究虽取得了阳性研究结果，但入组标准为≥4个阳性淋巴结，或1-3个阳性淋巴结且具备以下任一高危因素（G3、T≥5cm或Ki-67≥20%），未能纳入广泛N1和N0相关患者11。因此，无论是PALLAS、PENELOPE-B研究，还是monarchE研究均未能满足所有N1和N0患者的治疗需求。
表4. PALLAS、PENELOPE-B和monarchE研究汇总
值得庆幸的是，NATALEE研究的开展为更广泛的II-III期高复发风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者，包括N+和N0伴高危因素的患者，带来新的治愈可能。2024年ESMO 年会上，NATALEE研究的4年随访数据12显示，随着随访时间的延长，瑞波西利联合内分泌辅助强化治疗方案的无侵袭性疾病生存期（iDFS）获益进一步加强，瑞波西利组和对照组的4年iDFS绝对获益为4.9%（88.5% vs 83.6%，HR = 0.715，P＜0.0001）。同时，在II期、III期、N0和N1~3等亚组患者中，4年iDFS结果均观察到一致的获益趋势。其中，II期患者亚组的iDFS率绝对获益增加至4.3%（93.9% vs 89.6%，HR = 0.644），N0伴高危因素患者亚组iDFS率绝对获益实现了5.1% 的提高（92.1% vs 87%，HR = 0.666）；III期患者亚组的iDFS率绝对获益上升至5.9%（84.3% vs 78.4%，HR = 0.737）。4年随访中NATALEE研究的总生存（OS）结果显示，中位随访44.3个月瑞波西利组的死亡风险进一步降低至17.3%（HR=0.827，P=0.07）12，这一结果在早期乳腺癌的临床研究中十分难得。
小结
随着CDK4/6抑制剂在早期辅助治疗领域的探索，monarchE研究虽取得阳性结果但未纳入所有N1和N0伴高危因素的患者，而NATALEE研究的成功为包括N+和N0伴高危因素在内的更广泛的II-III期HR+/HER2-早期乳腺癌带来了治愈机会。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）、欧盟委员会（EMA）已相继批准瑞波西利的早期适应症，国家综合癌症网络临床实践指南（NCCN）也1类优先推荐瑞波西利辅助强化治疗方案。相信未来在全球以及中国范围内，瑞波西利将会惠及更多的HR+/HER2-早期乳腺癌患者，带来新的辅助治疗格局。
1. European Commission (EC) Approval. Available from: https://ec.europa.eu/transparency/documents-register/detail?ref=C(2024)8540&lang=en Accessed November 27, 2024.
2. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，等. 中国癌症杂志, 2023, 33 (12): 1092-1187.
3. 中国临床肿瘤学会乳腺癌指南（2024年）.
4. Paolo Tarantino, et al. 2024 ESMO 245P.
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