MET 14号外显子跳跃突变（METex14+）是NSCLC一种相对罕见的驱动基因改变。然而，METex14+患者具有很高的异质性，对不同治疗方案反应各异。因此，本研究旨在探索METex14+ NSCLC的异质性，以促进利用其分子谱和异质性指导最佳治疗。相关结果已于2024年10月发表于Lung Cancer杂志（IF=4.5），本文对此进行简要解读和分享，希望能为医务工作者提供新的科研和临床参考，造福更多肺癌患者。
背景
MET 14号外显子跳跃突变（METex14+）是非小细胞肺癌（NSCLC）中一个独特的亚群，占非鳞NSCLC的2 - 4%。在流行病学上，世界范围内METex14+ NSCLC的发生频率相似，北美为2.5%，欧洲为2.0%，亚洲为1.7%。就其病理生理影响而言，METex14+通过产生Casitas B-Lineage淋巴瘤原癌基因E3（CBL）蛋白结合位点Y1003，从而损害MET蛋白降解并导致MET通路异常激活。既往研究报道METex14+ NSCLC患者往往比其他驱动基因突变的NSCLC患者年龄更大（通常在65岁左右），且多为女性。虽然更常见于肺腺癌，但METex14+也可见于鳞癌和有吸烟史的患者，这与许多其他可靶向的驱动基因不同。
目前，FDA已批准了多种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）靶向METex14+。然而，METex14+ NSCLC患者对TKIs的反应并不一致。此外，一些METex14+ NSCLC患者对免疫治疗（IO）反应良好，而另一些患者的获益有限。本研究旨在组织学背景下描述METex14+ NSCLC的异质性，以促进利用其分子谱和异质性指导最佳治疗。
结果
在28,739例NSCLC标本中有711例（2.5%）通过RNA测序检出METex14+；老年患者（中位年龄：77岁，p < 0.0001）和女性患者(56%, q < 0.001；表1)检出率相对更高。非鳞癌（66.7% vs 62.7%）和腺鳞癌（3.4% vs 0.9%）检出METex14+的频率也更高（表2）。
在639/711例（89.9%）患者中检出MET的共突变。正如预期的那样，METex14+通常与其他驱动基因突变互斥。POT1突变在METex14+肿瘤中富集，与组织学无关。与METex14-非鳞癌相比，METex14+非鳞癌中BRCA2（3.64 vs 1.47%）突变富集，而NF1（4.58 vs 8.92%）、KRAS（2.75 vs 37.04%）、ARID1A（2.54 vs 6.04%）和APC（0.63 vs 3.04%）突变（图1A）检出率降低。同样，与METex14-鳞癌相比，METex14+鳞癌中KMT2D（2.74 vs 18.22%）突变检出率降低，CASP8（5.26 vs 0.71%）富集。与METex14-肿瘤相比，MDM2、HMGA2和CDK4扩增在METex14+肿瘤中富集，且与组织学类型无关（图1B)。然而，LGR5（7.26 vs 0.69%）、WIF1（6.5 vs 0.81%）、LRIG3（3.97 vs 0.00 %）和MET（3.46 vs 0.91%）扩增仅在METex14+ 非鳞癌中富集。
METex14+肿瘤中TMB-H和TP53突变发生率较低，与组织学类型无关。KEAP1（2.1 vs 14.7%）和STK11（0.8 vs 17.1%）突变仅在METex14+非鳞癌中减少（图2A）。TP53突变在METex14+非鳞癌中富集（45.9% vs 17.3%），表明基于METex14+状态的TP53突变与组织学有明显关联。METex14+肿瘤具有较高的PD-L1+发生率，与组织学无关（图2A和2B）。使用T细胞炎症评分描述研究队列的炎症状态，仅在METex14+非鳞癌中观察到较高百分比的炎症肿瘤（图2C）。
HAVCR2、CD86、CD80、CTLA4和PDCD1LG2在METex14+肿瘤中独立表达上调，而CD274（1.56倍）、IDO1（1.46倍）、LAG3（1.15倍）、IFNG（1.51倍）和PDCD1（1.39倍）仅在METex14+非鳞癌中表达上调（图3A）。免疫细胞方面，M1巨噬细胞、M2巨噬细胞和Tregs的平均TME估计值在METex14+肿瘤中增加，与组织学无关（图3B）。B细胞（1.07倍）和CD8 T细胞（1.43倍）仅在METex14+非鳞癌中富集，树突状细胞仅在METex14+鳞癌中减少（0.32倍）。
METex14-和METex14+ NSCLC患者中位随访时间均为28个月。与METex14-相比，METex14+患者的中位OS更长（22.9 vs 18.6个月, HR = 0.914, p = 0.04；图4A）。接受MET TKI治疗的METex14+患者有生存改善的趋势，中位OS为28.1个月，而未接受MET TKI治疗的患者为21.0个月，但差异无统计学意义(HR = 0.819, p = 0.11)。然而，本队列中只有16.2%的METex14+患者（n = 148）接受了MET TKI治疗。接受IO治疗的METex14+ NSCLC患者的生存期略有改善，中位OS为27.5个月，而未接受IO治疗的患者为21.8个月（HR = 0.803, p = 0.03），只有27.1%的METex14+患者（n = 247）接受了某种形式的IO治疗。
与METex14+鳞癌相比，METex14+非鳞癌与生存率提高相关(中位OS 27.7 vs 8.9个月, HR = 0.493, p < 0.0001；图4B)。与METex14-鳞癌相比，METex14-非鳞癌与生存期的适度改善相关(中位22.0 vs 16.2个月, HR = 0.803, p < 0.0001；图4C)。
结论
METex14+突变是NSCLC中一种异质性亚群。本研究结果显示，与METex14+鳞癌相比，METex14+非鳞癌预后更好。在选择治疗策略时，应考虑不同组织学类型NSCLC患者中独特的基因组和转录组特征。
本文主要参Marks JA, Gandhi N, Halmos B, et al. Molecular profiling METex14+ non-small cell lung cancer (NSCLC): Impact of histology. Lung Cancer. 2024;196:107935. doi:10.1016/j.lungcan.2024.107935。
审批编号CN-148153
过期日期2024.12.25
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排版编辑：肿瘤资讯-Zika
