非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，其中表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排是两种重要的分子亚型。这些患者中有相当一部分（40%-60%）会发生脑转移，而脑转移是影响患者预后的重要因素。新一代EGFR/ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在脑转移（BM）患者展现出了令人振奋的中枢神经系统（CNS）缓解率，介于55%至90%之间，为BM的治疗策略开辟了全新的治疗范式。立体定向放射外科（SRS）也是治疗脑转移的有效手段，在联合治疗时代，SRS联合TKIs能否实现强强联合？近日，JCO上发表了一项研究对此进行了探索。
研究方法
本研究为回顾性多中心队列研究，纳入2013年至2022年间美国7个学术中心的EGFR突变或ALK重排的NSCLC脑转移患者。收集患者的临床资料、疾病特征和治疗信息，并分析了接受CNS渗透性TKI单药治疗与联合初始SRS治疗的患者的CNS进展时间和总生存期（OS）。
研究结果
研究共纳入317例患者，其中200例接受TKI单药治疗，117例接受TKI联合SRS治疗。两组患者的基线特征相似。总体而言，诊断时的中位年龄为62岁，其中79%和21%的患者分别携带EGFR和ALK改变。大多数患者为女性（207例，65%）和非吸烟者（237例，75%）。
接受TKI联合SRS治疗的患者出现脑转移灶≥1cm的比例更高（77% vs 46%；P<0.001），此外，该组患者报告的治疗前神经系统症状更为普遍（52% vs 27%；P<0.001），且较多患者在入组前已接受神经外科手术切除脑转移瘤（26% vs 9.5%；P<0.001）。相反，仅接受TKI治疗的患者群体则显示出更高的颅外转移发生率（91% vs 78%；P<0.001），同时，这些患者的诊断特异性分级预后评估（DS-GPA）得分显著低于联合治疗组（中位数2.0 vs 2.5；P<0.001）。两组一线TKI治疗的持续时间相似，分别为15个月和16个月（P=0.3）。
加入SRS未能转化为OS获益
研究结果显示，TKI组和TKI联合SRS组OS无显著差异（中位OS分别为41个月和40个月，P=0.5）。在仅EGFR或仅ALK患者的分层队列中，也未观察到治疗组间的OS差异。多变量分析显示，ALK驱动基因改变和KPS（Karnofsky表现状态）评分≥90与更好的OS相关，而存在颅外转移与较差的OS相关。
加入SRS可以显著延长CNS进展时间
TKI治疗组和TKI联合SRS治疗组CNS进展的12个月累积发生率分别为29%和17%，24个月累积发生率分别为39%和34%（P=0.12）。调整了基线因素的多变量分析显示，TKI联合SRS治疗显著延长了CNS进展时间（HR 0.63,95%CI 0.42-0.96,P=0.033）。在多变量分析中，与CNS进展时间缩短相关的因素包括存在脑转移病灶≥1cm、女性，以及之前接受过系统治疗。年龄越大，CNS进展的时间就越长。在仅EGFR或仅ALK突变患者的分层队列中，未观察到治疗组间的CNS进展存在显著差异。亚组分析显示，脑转移灶≥1cm的患者能从SRS中获益更多。
加入SRS可以提高CNS局部控制率
与TKI联合SRS治疗组相比，仅接受TKI治疗组的局部CNS进展的累积发生率更高（12个月时，21% vs 5%；24个月时，25% vs 9%；P<0.001）。在多变量分析中，局部进展的差异仍然显著（HR 0.30；95%CI，0.16-0.55；P<0.001）。多变量分析中与局部进展结果较差相关的其他因素包括脑转移病灶≥1cm和女性。对远处CNS进展的分析显示，TKI和TKI联合SRS治疗组间没有显著差异（12个月远处CNS转移率分别为8% vs 12%；24个月CNS转移率分别为14% vs 25%；P=0.090）。
研究结论
该研究是迄今为止最大规模的关于TKI联合或不联合初始SRS治疗EGFR和ALK突变的NSCLC脑转移患者的对比研究。研究结果表明，对于脑转移患者，尤其是那些脑转移病灶较大的患者，TKI联合初始SRS治疗可以改善CNS进展时间和局部控制率，但对OS无显著影响。
Pike LRG, Miao E, Boe LA, et al. Tyrosine Kinase Inhibitors With and Without Up-Front Stereotactic Radiosurgery for Brain Metastases From EGFR and ALK Oncogene-Driven Non-Small Cell Lung Cancer (TURBO-NSCLC). J Clin Oncol. 2024 Jul 24:JCO2302668. doi: 10.1200/JCO.23.02668. Epub ahead of print. PMID: 39047224.
审批编号：CN-146320
排版编辑：肿瘤资讯-Julian
