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导读
抗体偶联药物（ADC）是继靶向/免疫疗法之后的新型创新疗法，由特异性抗体、连接子和细胞毒载药组成，其独特的结构优势和作用机制为实体瘤带来了全新的精准治疗理念。针对HER2靶点的新型ADC德曲妥珠单抗10月9日获得NMPA批准重磅上市，成为经治HER2突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的首个精准治疗方案。然而，德曲妥珠单抗的问世也对HER2变异的精准检测提出了更高要求。
【ADC大咖视野第四期-沈阳站】特邀特邀中国医科大学附属第一医院金波教授、辽宁省肿瘤医院马锐教授、中国医科大学附属盛京医院韩琤波教授、辽宁省肿瘤医院张勇教授围绕HER2靶点的精准检测、治疗现状和最新进展，展开深入解读和讨论。
【肿瘤资讯】特整理精华内容，以飨读者。
精准时代的挑战即机遇，
期待德曲妥珠单抗未来稳健研究数据
金波教授：
临床针对HER2突变NSCLC患者的检测现状和治疗方案有哪些？还有那些未被满足的临床需求？
韩琤波教授：
HER2突变NSCLC的检测和治疗是目前的热点方向。HER2突变的检测包含于晚期NSCLC致癌驱动基因变异的大Panel检测之中。检测方法主要基于聚合酶链式反应（PCR）平台（包括dd-PCR、数字PCR等）和第二代测序（NGS）技术。
传统年代，HER2突变NSCLC的标准后线治疗选择有化疗±抗血管生成药物或化疗±免疫。既往标准疗法的疗效非常有限，化疗、免疫单药用于HER2突变NSCLC的有效率一般不超过20%。从既往临床研究可见，小分子HER2 TKI的有效率不超过30%，且多数研究为小样本研究或回顾性研究。从全球化临床试验设计可见，目前HER2突变晚期NSCLC的一线对照方案为免疫＋化疗（即目前主要的治疗选择）。因此，除了目前获批的德曲妥珠单抗可满足HER2突变NSCLC的后线治疗需求外，一线治疗仍有未被满足的需求。期待德曲妥珠单抗后续的稳定数据，且未来能推进到一线治疗、HER2过表达/扩增治疗领域。
张勇教授：
我认为肿瘤治疗在过去几年里最大的变化即整合，包括不同学科、不同药物、不同靶点等领域的整合。在这过程中病理科即遇到了较大的挑战，而挑战的背后是机遇。病理科既往的工作内容主要是定性、分类、分型、判断来源，少部分是指导治疗。而靶向/免疫疗法的快速发展，对病理科提出了更高的要求。
目前肺癌HER2靶点检测的重点是HER2突变，也是精准治疗的切入点。HER2在肺癌中的作用机制与乳腺癌、胃癌不同，检测平台亦有不同，乳腺癌和胃癌以免疫组织化学（IHC）法为主，肺癌HER2突变的检测方法主要是NGS等大Panel检测。
德曲妥珠单抗聚焦HER2实现精准治疗，
对精准检测提出高要求
金波教授：
德曲妥珠单抗在中国获批用于HER2突变NSCLC的治疗，您认为将对中国晚期NSCLC治疗和检测的格局有怎样的影响？
马锐教授：
主要基于全球化DESTINY-Lung02研究和中国桥接试验DESTINY-Lung05的两项研究结果，德曲妥珠单抗肺癌适应症在中国获批上市。需要注意的是，既往疗法在HER2突变晚期NSCLC的疗效低，而德曲妥珠单抗在经过多线治疗的HER2突变NSCLC中的客观缓解率（ORR）仍能达到50%，更令人欣喜的是，有2.9%的患者能达到完全缓解（CR）；中位缓解持续时间（DoR）超过1年（12.6个月），疾病控制率（DCR）为93.1%，有效率和疾病控制率对HER2突变后线治疗患者而言都是非常惊艳的结果。既往传统疗法在无驱动基因患者中的OS一般为10个月左右，而DESTINY-Lung02研究可见，德曲妥珠单抗使得HER2突变NSCLC的中位OS能达到19个月。
DESTINY-Lung05纳入全部中国患者，研究数据与全球人群一致，数值上更有优势。由ICR评估确认的ORR（主要终点）为58.3%，其中1.4%的患者达到CR，56.9%的患者达到部分缓解（PR），中位DoR仍未达到，DCR为91.7%；中位PFS仍未达到，12个月PFS率为55.1%。由研究者评估确认的ORR与ICR评估的结果一致，均为58.3%。
DESTINY-Lung02/05研究可见，德曲妥珠单抗在全球人群、亚裔亚组和中国人群中都显示优异疗效。在既往无有效疗法的HER2突变晚期NSCLC中，德曲妥珠单抗取得重大突破，为这类患者带来了新选择。德曲妥珠单抗精准聚焦HER2靶点，真正意义上实现了精准地给予化疗，期待未来德曲妥珠单抗能从后线走向前线、以及大规模临床研究和真实世界研究结果。
张勇教授：
德曲妥珠单抗的获批为病理科的伴随诊断提出了更高要求。不同实验室在抗体选择、检测平台、样本、质量控制等都有差异，判读标准也有不同。目前NGS检测平台还在进一步完善中，理想的NGS平台能够识别与临床治疗相关所有类型的HER2外显子20突变，包括外显子20 YVMA插入、非YVMA插入和错义突变等。跟随FDA德曲妥珠单抗批准的伴随诊断也是基于NGS平台的检测，包括OncomineTMD×target test（组织样本）、Guardant360® CD×（血浆样本）。临床工作中，根据不同样本为患者选择不同的NGS检测平台至关重要，不同平台性能的差异仍需要临床进一步落实和评估，以尽量提供更可靠的检测结果。
金波教授：
HER2扩增和过表达患者也可能获益于HER2 ADC。在检测过程中如何不遗漏的这两部分检测？
张勇教授：
这是病理科和临床医生需要共同探讨的话题。影响这部分患者治疗的因素可能包括疾病本身、病理诊断、分期、经济情况、意愿、身体状况等。病理科医生的看法是“能检尽检”。另外检测情况还依赖于组织样本，当样本量充足，且在经济允许的情况下，我们推荐NGS检测；组织样本不足时，在可能情况下，病理科医生建议应至少选择基于血液样本的NGS检测。
金波教授：
德曲妥珠单抗是目前中国首个且唯一获批用于经治 HER2 突变晚期 NSCLC 的ADC药物，突破了HER2突变肺癌的治疗瓶颈。通过对HER2靶点的精准检测和可及ADC药物的应用，HER2突变晚期NSCLC有了更多治疗机会，生存期有望得到进一步延长。
德曲妥珠单抗在HER2过表达泛瘤种展现
潜力，期待科室合作开展深入探索
金波教授：
您如何看待今年在WCLC大会上公布的DESTINY-Lung03的研究数据？您认为该数据对临床有何指导意义？后续对中国临床实践（尤其在检测方面）提出了怎样的要求？
韩琤波教授：
德曲妥珠单抗在HER2低表达乳腺癌中显示优异疗效；而德曲妥珠单抗亦在HER2过表达（IHC3＋）泛瘤种中展现优异疗效，且FDA已批准德曲妥珠单抗用于HER2过表达泛瘤种后线治疗的适应症。可见，德曲妥珠单抗在HER2表达泛瘤种中展现潜在的治疗潜力。
HER2过表达在晚期肺癌中的发生率更高，约超过10%，有相对更大的临床需求。既往开展的DESTINY-Lung01研究（队列1）评估了德曲妥珠单抗在HER2过表达NSCLC中的疗效。DESTINY-Lung03研究正在评估单药或联合方案用于HER2过表达NSCLC的疗效。虽然DESTINY-Lung03研究入组人群数量不多，但大部分患者为亚裔患者，占到88.9%，入组人群更符合临床实际，脑转移占比约30%。结果显示，德曲妥珠单抗在HER2过表达晚期NSCLC中的ORR为44.4%，中位 DoR为11个月；中位PFS为8.2个月，中位OS为17.1个月。探索性分析显示，IHC3＋患者的ORR达到56.3%。总体上，DESTINY-Lung03显示出与DESTINY-Lung01研究类似的结果，数据稳健；同时证实了FDA获批IHC 3+患者采用德曲妥珠单抗能取得较大获益。
总体而言，即使约30%的患者伴随脑转移且大多数患者已接受过可用方案，德曲妥珠单抗用于二线及以上治疗时仍显示出优异的疗效。中国NMPA前不久刚批准德曲妥珠单抗在经治HER2突变NSCLC的适应证，而在HER2过表达NSCLC中的适应症尚未获批。期待未来前瞻性临床研究的开展，更广泛人群有望获益于德曲妥珠单抗。
张勇教授：
临床中，有关HER2过表达的免疫组织化学检测方法有3种定量方式，分别是人工判读、机器判读、人工智能算法。①人工判读最终的结果是IHC1＋、IHC2＋、IHC3＋；根据膜染色评分可将HER2蛋白表达情况分为0、1+、2+、3+。②形成数字切片后，机器判读的结果是H-score评分。H评分通过染色强度（0-3）乘以阳性细胞百分比（0%-100%）确定分数，可能的范围是0-300。分数>200 通常被认为是过表达。③人工智能算法，是未来临床研究的重要方向。根据HER2的表达的定位、强度、阳性百分比等，通过数字化病理切片和分析最终定量。希望未来病理科有机会参与临床研究，并与临床一起开展深入和探索性的研究。
韩琤波教授：
DESTINY-Lung03探索性分析结果提示，德曲妥珠单抗在既往接受过EGFR TKI患者中的ORR达到68.4%，数值上远高于未经过EGFR TKI治疗患者的ORR（17.6%）。结果带来启示，除了对EGFR TKI耐药后人群进行HER2扩增的检测，或许还需要检测HER2的过表达。这与EGFR TKI耐药后出MET过表达的情况有相似之处，未来需要进一步明确耐药机制，靶向联合疗法在这类患者中的疗效也值得探索。
精准规范化检测助力未来临床研究，
期待德曲妥珠单抗造福更多患者
金波教授：
您对德曲妥珠单抗未来在肺癌领域的应用有何期待和展望？
马锐教授：
所有创新药物都不会满足于仅后线治疗，一定希望能够在前线应用，前线应用或许能为患者带来更好的疗效、更长的获益。德曲妥珠单抗在一线领域有更多研究布局，DESTINY-Lung03目前只公布了单药数据，第3部分正在探索初治晚期患者接受德曲妥珠单抗＋MEDI5752（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）±含铂化疗的疗效，期待未来联合疗法在一线治疗领域的疗效和应用。
在HER2突变领域，DESTINY-Lung04研究，正在评估一线德曲妥珠单抗对比帕博利珠单抗＋含铂双药化疗（标准治疗）在初治HER2突变不可切除局部晚期或转移性非鳞状NSCLC中的疗效和安全性。期待德曲妥珠单抗单药用于初治HER2突变晚期NSCLC一线治疗的疗效。其他研究还包括DS8201-A-U106，是一项1b 期、多中心、两部分、开放标签研究，旨在评估德曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗在HER2表达晚期乳腺癌或NSCLC中的疗效和安全性。
基于目前的研究结果，未来临床研究首先要有赖于更精准的检测，肺癌中HER2突变、过表达、扩增的检测与其他瘤种的检测和判读有一定的差异，未来需要与病理科合作，制定统一标准，为临床试验把握标准，最终才能得到可用的结论。
正如免疫治疗刚问世时的情况，临床医生需要对类似优秀药物的特征、疗效和安全性有全面地掌握，临床应用时才能得心应手，真正地将好的药物用于患者，从而延长患者生存，才能拓展未来更多的研究，进一步拓宽获益人群。
总结
德曲妥珠单抗在中国的问世及临床可及，突破了传统治疗的困境，为HER2突变中国NSCLC患者带来了新的选择，将在未来临床实践中为患者带来更优疗效和生存获益。除了HER2突变领域，德曲妥珠单抗在HER2过表达晚期NSCLC中亦崭露头角，多项临床研究中均显示出较优疗效和良好耐受性。DESTINY-Lung04研究正在探索德曲妥珠单抗单药用于HER2突变晚期NSCLC一线的疗效，DESTINY-Lung03正在进一步探索联合方案用于HER2过表达NSCLC的疗效。期待更多的研究结果为德曲妥珠单抗的应用提供证据，同时期待临床医生为肺癌患者提供优质管理和医疗服务，造福广大HER2变异晚期NSCLC患者。
金波 教授
马锐 教授
韩琤波 教授
张勇 教授
责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Ale
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