肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%。其中，26%-36%的NSCLC患者可发生骨转移。既往研究表明，NSCLC患者出现骨转移后的中位生存期仅为5-11.5个月。此外，骨转移相关的骨质破坏可导致骨痛、骨折、脊髓压迫和高钙血症等骨相关事件（SREs），显著影响了患者的生存和生活质量。目前，骨转移的诊断主要依赖影像学检查，但存在敏感性低、诊断延迟等缺点。因此，开发一种有效且便捷的NSCLC早期骨转移诊断和风险评估工具具有重要临床意义。基于这一现状，我国交通大学医学院学者采用机器学习方法，通过分析与骨转移密切相关的血清指标，构建NSCLC患者骨转移早期诊断和预后评估模型，以期为临床实践提供新的诊断工具。近期，研究结果已发表在eClinicalMedicine [1]。【肿瘤资讯】整理主要内容，与君共鉴。
研究设计与方法
本研究采用回顾性和前瞻性相结合的研究设计，包括模型开发、内部验证、外部验证、前瞻性验证和模型解释五个步骤。研究对象为2015-2018年间诊断的664例IV期NSCLC患者，其中325例确诊为骨转移，339例无骨转移。纳入年龄、性别和18个与NSCLC骨转移发生相关的特定血清指标作为变量。这些血清指标包括钙磷代谢调节因子（Ca、P、PTH、CT）、骨转换标志物（BAP、tP1NP、OPG、NMID、β-CTx）、骨相关激素和细胞因子（FT3、FT4、TSH、IL-6、PTHRP）以及电解质（K、Na、Mg、Cl）。
通过多变量logistic回归分析和Lasso回归分析进行变量筛选，研究者最终确定11个血清指标作为NSCLC骨转移的独立预测因素。采用决策树（DT)、logistic回归、多层感知器（MLP）、随机森林（RF）、支持向量机（SVM）和极端梯度提升（Xgboost）六种机器学习方法构建骨转移诊断模型。使用受试者工作特征曲线下面积（AUC）、决策曲线分析（DCA）、敏感性、特异性等指标评估模型性能。
外部验证使用113例来自医疗联盟的NSCLC患者（2019-2020年）。此外，研究者对316例初始无骨转移的NSCLC患者进行至少两年的前瞻性随访，并基于单光子发射计算机断层扫描（SPECT）的结果，评估该模型的性能， Kaplan-Meier生存曲线评估模型的预后价值。此外，为提高模型的可解释性，研究团队应用Shapley加性解释（SHAP）算法阐明了预测模型中各特征的重要性，并识别了风险预测因子之间的非线性关系（图1）。
图1 研究人群流程图
模型构建与验证结果
多变量logistic回归分析结果显示，K、FT4、CT和BAP是NSCLC骨转移的独立保护因素，而tP1NP、β-CTx、Ca、P、Na、Mg和PTHRP是独立危险因素。Lasso回归分析进一步证实了这些变量的重要性，同时排除了多重共线性问题。
随后，研究者以年龄、性别和这些血清指标为输入，构建了六种机器学习模型。在训练集和内部验证集中，RF模型表现最佳，内部验证的AUC达0.98（95% CI 0.95-0.99）。RF模型在内部验证集中的准确率为0.94，敏感性为91.84%，特异性为94.12%，F1得分为0.92。DCA作为评估疾病诊断模型临床实用性的直观方法，其结果进一步证实RF模型具有最佳的临床实用性（图2）。外部验证进一步证实了RF模型的有效性，AUC为0.97（95% CI 0.94-0.99），显著优于其他模型。校准曲线显示RF模型的预期风险与观察风险高度一致，表明模型具有良好的预测性能。前瞻性验证结果更加令人鼓舞：在316例初始无骨转移的NSCLC患者中，RF模型可提前约10.27±3.58个月预测骨转移的发生，相较于单光子发射计算机断层扫描（SPECT）检查结果（表1）。这一发现对于临床早期干预具有重要意义，为医生提供了宝贵的时间窗口。
图2 六种模型在内部验证队列上的性能比较
模型解释与临床应用价值
为提高模型的可解释性和临床接受度，研究团队采用SHAP算法分析了RF模型中各变量的预测重要性。结果显示，11个血清指标与NSCLC骨转移机制密切相关，可作为临床诊断的可靠指标（图3）。SHAP值分析不仅揭示了各指标在预测中的重要性排序，还展示了它们与预测结果之间的非线性关系，为临床医生理解模型决策提供了直观的解释。Kaplan-Meier生存分析表明，所有六种模型预测高风险组骨转移概率更高（图4）。这一结果进一步证实了模型的预后价值，为临床分层管理提供了依据。基于最优RF模型，研究团队开发了一个在线计算平台(https://bonemetastasis.shinyapps.io/shiny_cls_1model/)，供医生和患者免费使用。这一平台为NSCLC骨转移的早期诊断和预后评估提供了便捷工具，有望惠及更广泛的患者群体。
图3 六种模型在内部验证队列上的性能比较
图4 六种模型在前瞻性验证队列中的Kaplan-Meier生存分析
结语
本研究开发的RF模型有潜力成为NSCLC患者骨转移早期诊断和预后评估的辅助工具。该模型在内部和外部验证中均表现出色，显示了高度的准确性和稳定性。相较于SPECT成像结果，RF模型可提前约10个月预测骨转移的发生，为临床干预提供了宝贵的时间窗口，且准确诊断骨转移方面表现出高度敏感性。此外，研究者另开发的在线计算平台为临床实践提供了便捷的工具，有助于推广模型的应用。这项研究为未来在更广泛的肿瘤类型中验证和优化该模型奠定了基础，有望在肿瘤骨转移的早期诊断和管理方面产生深远影响。未来的研究方向包括纳入更多相关参数，扩大数据库范围，以进一步提高模型的适应性和应用性。
1.Teng, X., et al., Development and validation of an early diagnosis model for bone metastasis in non-small cell lung cancer based on serological characteristics of the bone metastasis mechanism. eClinicalMedicine, 2024. 72.
审批编号：CN-145131
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排版编辑：肿瘤资讯-Rex
