肺癌在全球范围内仍然是恶性肿瘤相关死亡的首要因素。近年来，肺部多发结节因其特殊性及复杂性而受到关注。本文分享了一例携带EGFR（p.R776H）胚系突变的多病灶原发肺癌患者。EGFR（p.R776H）胚系突变十分罕见，并且可能与家族性肺癌综合征有关。
病例介绍
患者女性，48岁，2022年7月因持续咳嗽而接受胸部X光检查，发现双肺多发结节。进一步的胸部CT扫描证实右下叶存在一个18mm的实性结节以及多个双侧磨玻璃影（GGO）。支气管镜检查显示正常，但在支气管冲洗液中发现了金黄色葡萄球菌定植。经过5天的莫西沙星治疗后，咳嗽症状得到缓解。患者无癌症家族史，不吸烟，也没有已知的致癌物质接触史。
CT扫描随访显示，右下叶的GGO和结节持续存在，并且在PET-CT上显示出适度的18-FDG摄取，值在3至3.4之间。2022年12月，患者接受了三个楔形切除术，包括右上下叶的结节和部分GGO，手术通过电视辅助胸腔镜进行。右下叶的宏观评估显示多个结节，大小从10到3mm不等，以及弥漫性区域增强一致。右上叶标本中没有可见病变。组织病理学检查显示右下叶有2个浸润性腺癌；最大的一个10mm，分化良好，以鳞状生长为主，并侵犯胸膜。另一个是低分化腺癌（6mm），以实性生长模式为主。此外，在右下叶的进一步样本中发现了多个微浸润性腺癌和原位腺癌。右上叶的楔形切除包括2个原位腺癌（最大的2mm）和一个脑膜瘤样结节。通过下一代测序（NGS）对切除的右上叶（1）和右下叶（2）的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE） 肿瘤样本进行了分子检测。所有腺癌均携带EGFR 20外显子突变c.2327G>A（p.R776H），且同一变异在全血DNA中也得到了确认，表明其为胚系突变。每个肿瘤还呈现不同的EGFR激活突变。其余所分析的致癌基因均未发现改变，且所有病变中的PD-L1免疫组织化学表达均为阴性。
2023年3月，CT显示2个肺结节增大，因此患者接受了顺铂和培美曲塞的化疗。经过6个周期的治疗，结节缩小，而其他的GGO保持稳定。在治疗期间，患者出现了3级贫血，接受一次输血治疗，并出现2级中性粒细胞减少和血小板减少症。目前，患者继续接受培美曲塞维持治疗。
讨论
这位携带胚系EGFR（p.R776H）突变的患者，患有多个肺腺癌，这些肿瘤携带多种体细胞EGFR突变。在不同结节中观察到的不同类型的突变支持了多个不同原发肿瘤的存在。这一观察结果表明，（p.R776H）对具有EGFR突变的肺腺癌的发展具有诱因作用。
目前，对于携带GGO/L特征的同步多发结节患者的选择和治疗，尚无标准指南。如果没有广泛的分子表征来显示不同肿瘤中的不同体细胞突变，那么要证明不同的原发性肿瘤可能很困难。这例患者3个结节都显示EGFR突变，但每个结节中的突变都不同，除了（p.R776H）外。（p.R776H）突变的变异等位基因频率约为50%，因此提示为杂合胚系突变。事实上，其他EGFR体细胞突变的变异等位基因频率要低得多，从2.47%到18.84%不等，支持体细胞突变的观点。我们在患者全血提取的DNA中观察到了（p.R776H）的存在，证实了其杂合胚系起源。
EGFR（p.R776H）突变通常是一种胚系突变，但也在肺腺癌中报告了体细胞（p.R776H）突变。基因组分析通常使用肿瘤DNA进行，因此，在某些报告中可能难以区分胚系或体细胞突变。
EGFR（p.R776x）突变经常与继发性EGFR突变相关；实际上，无论是生殖细胞突变还是体细胞突变，当检测到（p.R776x）突变时，它通常是复合EGFR突变肺癌中发现的两种遗传改变之一。最常见的相关改变是涉及G719、L858、L861位点的错义突变。携带EGFR（p.R776H）、（p.T790M）、（p.V834I）和（p.P848L）胚系突变者，罹患肺癌的风险增加。（p.T790M）与家族性NSCLC有关。在携带（p.T790M）胚系突变的非吸烟女性中，罹患肺癌的概率为31%。然而，（p.T790M）胚系突变的发生率很低，文献中描述的病例很少（约仅有10个家庭）。
结论
该病例揭示了不同的切除结节中存在不同的EGFR突变，表明了多原发肿瘤的存在。携带（p.R776H）胚系突变的患者同时存在多灶性原发性肿瘤，这也支持了遗传综合征易患肺癌的观点。所有切除的结节中均存在EGFR突变，这提示致癌基因的胚系突变可能促进肿瘤的发展，而同一致癌基因的其他突变也可能导致肿瘤发展。
Petrini I, Bruno R, Di Stefano I, Aprile V, Korasidis S, Pardini E, Chella A, Alì G. A patient with a Germline（p.R776H） EGFR Mutation With Multiple Lung Cancers Harboring Different Somatic EGFR Mutations. Clin Lung Cancer. 2024 Jul;25（5）:e238-e242. doi: 10.1016/j.cllc.2024.04.007. Epub 2024 Apr 18. PMID: 38729783.
审批编号：CN-145143
排版编辑：肿瘤资讯-Julian
