引言：肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的82%。尽管吸烟是肺癌发展的主要危险因素，但遗传因素、传染病、家族史等其他危险因素在肺癌发展中的作用正逐渐被人们重视。近年来，胚系突变在肺癌中的作用受到了关注，EGFR T790M 突变已被确定为最常见的胚系突变。本文介绍了一种新型的 EGFR T725M 突变病例，这种突变此前在亚洲以外地区尚未被报道过。
病例分享
患者白人男性，84岁，吸烟史50包年，既往史包括慢性阻塞性肺病及阻塞性睡眠呼吸暂停。患者因偶然发现的肺结节就诊。胸部CT扫描显示左下叶有一个1.5cm的结节。随后进行了PET-CT扫描和CT引导下的左下叶病变活检，结果符合肉芽肿。9个月后复查CT显示右下叶有一个1.5cm的毛刺状和分叶状肺病变。患者接受支气管超声内镜检查，并对右下叶病变及4L、4R、7和11R站淋巴结进行了活检。病理结果证实为乳头状腺癌，免疫组化（IHC）显示CK7、TTF-1和Napsin-A阳性，而p40和CK5/6阴性。患者被诊断为局限期（IB期）右肺腺癌，接受了右下肺叶切除术，切缘阴性。纵隔淋巴结清扫未发现淋巴结受累。此时未进行基因组分析。
随后对患者进行了影像学监测，未进行辅助治疗。2年后的影像学检查显示右侧胸腔积液。胸水细胞学检查发现与转移性肺腺癌一致的恶性细胞。PET-CT扫描和脑部MRI未发现胸外转移。患者接受胸膜导管置入术以处理迅速积聚的胸腔积液。对先前右下肺叶切除肿瘤样本进行全面的下一代测序（NGS），发现了一个体细胞EGFR p.L858R突变。肿瘤复发时的无细胞DNA（cfDNA）分析显示为EGFR p.T725M突变，变异等位基因频率（VAF）为49%，而EGFR p.L858R未被报告。通过肿瘤/正常匹配测序数据确认EGFR p.T725M突变为胚系变异。在肿瘤和液体活检中同时观察到伴随胚系ATM p.V1268fs突变。
患者开始靶向治疗。治疗开始后15个月内进行连续的影像学检查，包括胸部、腹部CT以及PET-CT扫描，显示部分缓解，疾病无进展。患者胸腔积液未复发，出现了由治疗药物引起的1级肌酐升高，无其他任何其他副作用。患者复发诊断后16个月去世，死因不明。
讨论
分子基因检测已成为肺癌管理的基础。针对EGFR、ALK和ROS1等致癌驱动基因的靶向疗法显著提高了NSCLC患者的生存。在美国，约 10%-15% 的肺腺癌患者会出现EGFR酪氨酸激酶体细胞突变。罕见或低频EGFR突变占这些突变的15%。
随着 EGFR 和 ERBB2 基因胚系突变的发现，肺癌的遗传风险已被证实。已在肺癌患者中报告了几种其他EGFR胚系变异体，包括R776H、R776G、V769M、V834L和V843I。肺癌患者中致病和可能致病的胚系变异的患病率范围为4.3%-14.9%。这种新的胚系EGFR p.T725M突变是在这个肺腺癌个体中偶然发现的。由于患者没有兄弟姐妹或孩子，我们无法检测他的家庭成员；并且患者不确定其父母是否患有恶性肿瘤。
EGFR T725M突变在文献中被描述为一种不常见的体细胞突变，这是美国肺腺癌个体中首次报道，既往在中国人群中曾报道过一例。此外还发现了EGFR L858R与EGFR T725M共同出现。有人推测，种系突变本身可能具有弱致癌性，而伴随的体细胞突变似乎具有“二次打击”效应并加速致癌作用。
小结
总体而言，这是首例在美国人群中发现的携带胚系EGFR T725M突变的肺腺癌病例。尽管吸烟仍然是肺癌发展最重要的危险因素，但遗传易感性的作用正日益得到重视。随着下一代测序技术的进步，有限的胚系检测将有助于确定遗传性肺癌胚系变异的真实患病率。这些数据将有助于为携带胚系突变的个体和高危亲属制定个体化的肺癌筛查指南。
Sharma P, Mahadevia H, Donepudi S, Kujtan L, Gustafson B, Ponvilawan B, Al-Obaidi A, Subramanian J, Bansal D. A Novel EGFR Germline Mutation in Lung Adenocarcinoma: Case Report and Literature Review. Clin Lung Cancer. 2024 Jul;25(5):479-482. doi: 10.1016/j.cllc.2024.04.009. Epub 2024 Apr 16. PMID: 38777674.
审批编号：CN-145145
排版编辑：肿瘤资讯-Julian
