不可切除或复发性NSCLC生物标志物检测分析：REVEAL研究

基于生物标志物检测结果，针对驱动基因变异的靶向治疗和免疫检查点抑制剂变革了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。NSCLC中常见驱动基因包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、RET、KRAS和NTRK，针对驱动基因的靶向治疗通常疗效良好，且多数已在全球范围内获批上市。全球NSCLC诊疗指南普遍推荐对NSCLC进行驱动基因变异和PD-L1表达检测。
 
由于越来越多的药物可以高亲和力与基因变异结合（即可进行靶向用药）。生物标志物检测方法已经从针对单一基因或靶点的方法，如聚合酶链反应（PCR）、免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH），转向多基因检测方法，如二代测序（NGS）。然而，仍有部分晚期或复发性NSCLC患者在接受初始治疗前，并未对驱动基因进行充分检测，相应的治疗并不是所谓的精准治疗。因此，日本研究团队开展了一项多中心、回顾性和部分前瞻性研究（WJOG 15421L，REVEAL）以评估真实世界中NSCLC生物标志物检测和药物治疗模式，从而寻找肺癌治疗中存在的问题。 

1、患者特征
2021年1月1日至3月18日，本研究成功招募了1479例晚期或复发性NSCLC患者。表1总结了入组患者的基线特征。患者中位年龄为72岁（范围30-95岁）；1013人（68.5%）是男性，466人（31.5%）是女性。1161例患者（78.5%）ECOG体能状态（PS）评分为0或1，130例患者（8.8%）ECOG PS评分为3或4。947例患者（64.0%）组织学亚型为腺癌，344例（23.3%）为鳞状细胞癌（SCC）。非腺非鳞NSCLC，包括非特指NSCLC、大细胞神经内分泌癌和所有其他未诊断为腺癌或SCC的患者，共计177例（12.0%）。1192例（80.6%）为晚期NSCLC，57例（3.8%）在放化疗后复发，230例（15.6%）在术后复发。

本研究同时收集与严重合并症相关数据，如间质性肺病和自身免疫性疾病。共有731例患者（49.4%）患有严重合并症，其中间质性肺病最为常见（156例[10.5%]）。在数据截止时，793例（53.6%）患者存活，686例（46.4%）患者死亡。
 

2、取样方法和活检部位
864例患者（58.4%）进行了支气管镜检查，其中703例患者（47.5%）进行了支气管活检，148例（10.0%）进行了支气管内超声引导下针吸活检术，13例（0.9%）患者经支气管灌洗术完成取样。除支气管镜以外，152例（10.3%）进行了经皮穿刺活检、122例（8.2%）手术切除和113例（7.6%）胸腔积液样本检测。共有970例患者（65.6%）接受了原发肿瘤活检，185例患者（12.5%）接受了转移性淋巴结活检。
 
3、遗传学生物标记检测比例
遗传学生物标记检测概况如图1所示。共有1273例患者（86.1%）接受了生物标志物检测，其中705例（47.7%）进行了多基因检测，847例（57.3%）进行了单基因检测，279例（18.9%）同时进行了多基因和单基因检测。然而，有206例患者（13.9%）未进行基因检测。分别有485例腺癌（51.3%）和218例非腺癌（41.2%）患者进行了多基因检测。驱动基因方面，1245例（84.2%）患者进行了EGFR状态检测，ALK 1165例（78.8%），ROS1 1077例（72.8%），BRAF 803例（54.3%），MET 805例（54.4%）（图2）。
 

4、驱动基因阳性率
在所有898例腺癌患者中，305例（34.0%）检出EGFR变异阳性，29例（3.2%）ALK融合阳性，19例（2.1%）ROS1融合阳性，11（1.2%）例BRAF V600E变异，14例（1.6%）检出MET 14号外显子跳跃突变。在所有375例非腺癌患者中，14例（3.7%）检出EGFR变异阳性，6例（1.6%）ALK融合，1例（0.3%）ROS1融合，3例（0.8%）BRAF V600E突变，8例（2.1%）检出MET 14号外显子跳跃突变。
 
5、生物标志物检测结果的一致性
若假定单基因检测结果为真阳性，多基因检测的EGFR阳性符合率为58/62（93.5%），ALK为4/6（66.7%），ROS1为3/5（60.0%），BRAF为1/1（100%），MET为10/10（100%）；多基因检测的EGFR阴性符合率为140/142（98.6%），ALK为160/160（100%），ROS1为115/116（99.1%），BRAF为19/19（100%），MET为18/15（83.3%）。
 
有8例EGFR或ALK多基因检测结果阴性但单基因检测结果阳性的患者接受了对应的靶向治疗，其中7例（87.5%）对治疗有反应。然而，没有一例（0/6）患者ROS1或MET多基因检测结果阴性但单基因检测结果阳性的患者接受了对应的靶向治疗。
 
6、导致未接受多基因检测的潜在原因
通过单因素和多因素逻辑回归分析探索患者未接受多基因检测的潜在原因（表2）。在单因素分析中，ECOG PS为2-4、患有严重合并症的患者接受多基因检测的可能性明显更低，腺癌患者则更有可能接受多基因检测。在多因素分析中，ECOG PS为3或4、严重合并症和非腺癌组织学类型仍与未接受多基因检测相关。

7、治疗模式及预后结局
在1467例可获取治疗信息的患者中，1174例（80.0%）接受了全身治疗，293例（20.0%）仅接受了最佳支持治疗。在2022年3月数据截止时（中位随访时间为10.3个月），719例患者（61.2%）接受了1种全身方案，253例患者（21.6%）接受了2种全身方案，202例患者（17.2%）接受了3种或更多的全身方案。在357例携带可靶向驱动基因变异的患者中，324例（90.8%）患者接受了对应的靶向治疗。接受靶向治疗的驱动基因阳性患者中位总生存期（OS）为24.3个月，驱动基因阳性但未接受靶向治疗的患者中位OS为15.2个月，驱动基因阴性患者中位OS为11.0个月（P<0.001）（图3）。

REVEAL队列研究结果表明，真实世界中仍有相当一部分患者未进行充分的多基因检测。即使是非腺癌组织学类型和体能状态较差的患者也该考虑进行多基因检测，以免遗漏可接受靶向治疗的驱动基因变异。驱动基因阳性且接受恰当靶向治疗的患者预后优于其他患者。

本文主要参考Sakamoto T, Matsubara T, Takahama T, et al. Biomarker Testing in Patients With Unresectable Advanced or Recurrent Non-Small Cell Lung Cancer [published correction appears in JAMA Netw Open. 2024 Jul 1;7(7):e2429990. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.29990]. JAMA Netw Open. 2023;6(12):e2347700. Published 2023 Dec 1. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.47700。

审批编号CN-148156
过期日期2024.12.25

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