多发性骨髓瘤（MM）是血液系统常见的恶性肿瘤，在恶性血液肿瘤中发病率位居第二。MM高发于中老年人群，我国患者的发病中位年龄为57岁。随着人口老龄化的加速，MM的发病率也呈逐年上升趋势。
MM细胞通过刺激破骨细胞的形成和活化、抑制成骨细胞的形成和功能，导致骨质吸收增加与成骨受阻，从而引发骨质破坏和骨髓瘤骨病。据既往研究显示，约90%的MM患者伴有骨质破坏。即便在后续抗肿瘤治疗中效果良好，MM患者因骨质受损发生骨相关事件（SRE）如病理性骨折等的风险仍较高，这显著增加了患者的身体痛苦、心理、疾病和经济上的负担。因此，重视MM患者的骨保护治疗对于改善其生存结局和生活质量至关重要。【肿瘤资讯】特别整理并分享一例典型MM病例，并邀请河南省肿瘤医院王家强教授对其治疗经过进行点评，详情如下。
河南省肿瘤医院骨与软组织肿瘤科主任医师
河南省抗癌协会骨与软组织肿瘤专业委员会副主任委员
河南省临床肿瘤学会肉瘤专业委员会副主任委员
河南省健康科技协会骨科疾病诊疗专业委员会副主任委员
中华医学会骨科学分会骨肿瘤学组委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会委员
中国肿瘤防治联盟河南省骨肿瘤专业委员会常委
河南省医师协会骨肿瘤学组委员
美国Thomas Jefferson University Hospital，The Children's Hospital of Philadelphia (CHOP)， The Children’s Hospital at Montefiore访问学者
病例介绍
患者：
女，42岁
主诉：
全身骨痛1年余，诊断多发性骨髓瘤5月余。
现病史：
2022.12 患者无明显诱因出现全身骨痛，前往医院完善相关检查（未见单）排除骨科专业相关疾病。
2024.04.06 患者突发晕倒，并在当地医院进行血钾检查，予补钾治疗后好转。2024.04.18患者因“口干、牙齿无明显诱因脱落、双下肢疼痛活动受限”就诊，其骨密度检测结果提示，患者存在骨质疏松，且骨折危险高。
2024.04.26 患者的骨髓形态学提示，其骨髓增生活跃，浆细胞比值增高，可见双核浆细胞，部分浆中可见空泡。骨髓流式检查结果提示为异常单克隆性浆细胞。
2024.04.29 患者的全身PET-CT检查显示，其颅骨、左侧锁骨、右侧肩胛骨、部分椎体、骶骨、左侧髂骨、右侧耻骨等骨骼局部呈溶骨性骨质破坏，部分代谢增高，多考虑骨恶性病变（多发性骨髓瘤？）。
2024.09.02 增强CT结果显示，患者出现多发骨质呈溶骨性骨质破坏，符合多发性骨髓瘤，请结合临床。另外，骨髓流式检测未见浆细胞群，FISH检测为阴性。
2024.09.09 患者的骨髓活检病理检查与诊断显示组织已脱钙，（骨髓）镜下示骨小梁及少许骨髓组织，骨髓增生程度大致正常[约50%]。
既往史：
患者平素体健，否认高血压病，否认糖尿病，否认心血管疾病，否认脑血管疾病，否认肝炎、结核、疟疾病史， 有手术史2003年行“剖宫产术”，术后恢复可。否认输血史、否认献血史，否认食物、药物过敏史，预防接种史随社会。
体格检查：
患者发育正常，营养风险评估2分，神志清楚，表情自如，自主体位，查体合作。另外，强迫体位，支具固定，双侧髋部、腹股沟区压痛，活动受限，余脊柱四肢无畸形活动正常，肌力、感觉、腱反射正常，病理征阴性。
诊断：
多发性骨髓瘤轻链型DS分期III期ISS分期I期，合并多发性骨髓瘤骨病。患者还存在双股骨颈骨折。
治疗经过：
2024.05.05 患者开始接受糖皮质激素预处理以及来那度胺+硼替佐米+地塞米松（VRD）方案治疗。
2024.06.09 患者接受达雷妥尤单抗联合半疗程VRD方案治疗以及阿奇霉素抗感染治疗。
2024.06.25 病情评估结果显示，患者达完全缓解（CR）。随后，患者继续接受达雷妥尤单抗联合VRD方案的治疗，后因不能耐受达雷妥尤单抗单纯接受VRD方案治疗。
2024.09.03 患者接受CTX方案化疗，后续开始接受G-CSF动员采干和自体造血干细胞采集。患者在移植过程中，双股骨颈骨折，活动后疼痛加重。对此建议绝对卧床，并予以抗骨质破坏治疗。
附患者检查结果图：
专家点评
骨质破坏可贯穿MM全病程，并导致多种SREs，对患者的生存质量和治疗效果产生深远影响。MM相关SREs是当前亟需应对的临床难题之一。SREs 包括病理性骨折，脊髓压迫，骨放疗和骨手术[1]。
此外，MM相关骨质破坏主要累及中轴骨和主要长骨，对患者的身体功能造成显著损害。这类骨质破坏事件不仅限制了患者的自主活动能力，还显著降低了生活质量，使得长时间站立、行走，或进行提拉、搬运等日常动作，成为致使患者面临骨折或截瘫风险的高危行为。
以骨折为例，骨折给MM患者带来的危害不容小觑。骨折不仅造成患者剧烈疼痛，还可能引发骨髓感染、深静脉血栓和因长期卧床导致的肺炎等严重并发症，影响MM患者的整体健康状况。尤其是椎体和股骨骨折，往往导致MM患者活动能力受限甚至生活自理能力丧失，加重心理负担，进一步降低生存质量。
此外，骨折和骨转移治疗还会加重MM患者的经济负担。手术治疗骨折需高昂的医疗费用，且术后护理和康复治疗的费用也不可忽视。另外，骨折后的长恢复期需要MM患者多次住院、频繁就医，加重了家庭经济压力，进一步影响患者的生活质量。因此，在抗MM治疗的同时采取有效的骨保护治疗，不仅可显著减轻患者的身体痛苦，还可减少长期的医疗费用，减轻家庭的经济负担。基于现有的研究结果，权威诊疗指南建议，所有接受抗MM治疗的患者均应启动骨保护治疗，且该治疗的持续时间应不少于2年。对于已达到非常好的部分缓解（VGPR）或更佳疗效的MM患者，仍应继续进行骨保护治疗，前两年每个月1次，两年后每3个月1次[1]。
通过探索发现，MM细胞和骨髓基质细胞直接分泌RANK激活破骨细胞，同时抑制成骨，导致破骨和成骨严重失衡，产生剧烈的骨破坏，且很难修复。这也是MM 患者更易发生骨折的原因[2]。本例患者早期检查结果已提示存在骨质疏松和骨折高风险，故应在开启抗MM治疗的同时启动骨保护治疗以防止情况恶化。尽管该患者经有效治疗，快速达成CR，但在治疗过程中忽视了骨保护治疗，从而导致患者骨量持续减少，最终发生多次骨折。这不仅影响患者的行走能力和日常生活，还加重了家庭的负担。该例患者最终不得不接受复杂的骨科手术，修复因病理性骨折引起的损伤，面临高昂经济负担和漫长康复过程。此案例提醒患者及临床医生，在MM治疗中应高度重视骨保护治疗，确保在开启抗MM治疗的同时启动骨保护治疗，最大化降低骨破坏引发的SRE风险。
目前，临床中常用的骨保护药物主要包括地舒单抗和双膦酸盐（BPs）。BPs通过抑制甲羟戊酸途径，导致成熟破骨细胞功能受损，减少骨吸收。新型骨保护药物地舒单抗的问世改变了现有的治疗格局[3]。既往研究发现，对于新诊断的MM患者，与唑来膦酸组相比，地舒单抗组的PFS更长，两组的PFS差异高达10.7个月（46.1个月vs35.4个月，P=0.036）[4]。地舒单抗是一种全人源化IgG2单克隆抗体，以高特异性和高亲和力与核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）结合，阻止RANKL 与其受体核因子-κB受体活化因子（RANK）结合，从而抑制破骨细胞形成和活化，有效延缓SRE发生。此外，地舒单抗皮下注射，不经肾脏代谢，无需根据患者肾功能调整剂量，更安全便捷，为MM患者长期治疗保留更多肾功能。2023年国家医保药品目录已将RANKL抑制剂安加维®（地舒单抗注射液，120mg）的实体瘤骨转移及MM适应症纳入医保报销范围，显著提高了患者的用药可及性，减轻了患者的治疗负担[5]。
总体而言，骨保护在MM治疗中不可忽视。一旦患者确诊MM，临床医生应在启动抗MM治疗的同时，立即开展骨保护治疗。通过使用地舒单抗等有效的骨保护药物，实现早诊早治，从而有效地减少患者的骨折风险和疾病负担，为MM患者争取更长的生存时间和更优的生活质量。
1. 多发性骨髓瘤骨病诊疗指南2022版
2. LeBlanc R, Bergstrom DJ, Côté J, et al. Management of Myeloma Manifestations and Complications: The Cornerstone of Supportive Care: Recommendation of the Canadian Myeloma Research Group(formerly Myeloma Canada Research Network) Consensus Guideline Consortium[J]. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2022;22(1):e41-e56.
3. 安加维®（地舒单抗注射液）说明书.
4. Raje N, et al. Lancet Oncol. 2018 Mar;19(3):370-381.
5. 2023年版国家医保药品目录
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS
