肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。非吸烟肺癌患者往往携带促进肿瘤发生的驱动基因突变。通常情况下，EGFR T790M是EGFR突变NSCLC接受一/二代EGFR-TKI治疗后的最常见获得性耐药突变之一。目前关于胚系突变导致非小细胞肺癌（NSCLC）发生的报道相对罕见。EGFR 20外显子T790M突变是肺癌中常被报道的胚系突变，初诊时的总体发生率非常低。因此肺癌初诊时发现这一突变往往提示可能是胚系突变。近期，来自美国得克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究团队在 Journal of Thoracic Oncology在线发表了一项研究。【肿瘤资讯】整理主要内容，以飨读者。
研究简介
本研究通过德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Lung Cancer Moon Shot GEMINI数据库进行单中心回顾性分析。研究纳入2015年至2022年期间进行分子检测并确认携带EGFR胚系突变的NSCLC患者。研究团队通过分析血浆游离DNA中约50%的变异等位基因比例，初步识别潜在的胚系突变，随后通过多癌肿遗传学检测以进一步确认。在最初筛选的25例疑似胚系突变患者中，最终纳入22例经遗传学检测确认的病例。研究的数据截止日期为2023年4月1日。
主要结果
EGFR胚系突变患者人口学和临床特征
研究发现，在22例携带EGFR胚系突变的患者中，21例（95.5%）携带EGFR T790M突变，仅1例（4.5%）携带K757R突变。在人口统计学特征方面，19例（86.4%）为女性，18例（81.8%）为从未吸烟者，19例（86.4%）为白种人。患者诊断时的中位年龄为59.5岁（范围31-84岁），较普通肺癌患者年轻。值得注意的是，13例（59.1%）患者有肺癌家族史，且主要发生在一级亲属中。所有患者均为肺腺癌组织学类型，但其中1例患者的组织学诊断为腺鳞癌，另1例为腺癌和神经内分泌癌混合型。此外，大多数患者在诊断时即为晚期，72.7%为IV期， 22.7%的患者在诊断时即存在脑转移。
特征性影像学表现及分子特征
研究团队观察到一个独特的影像学特征：72.7%的患者表现为多发性磨玻璃样肺结节。这些结节通常为双侧多发，大小均＜30mm，形状多呈圆形或椭圆形。大多数为纯磨玻璃密度，少数为部分实性。某些患者的结节在数月或数年内迅速生长，而其他患者的影像学表现多年保持稳定。转移性结节往往同时出现，呈多发性实性圆形结节，边缘清晰，分布散在，其生长速度快于原发性磨玻璃样结节。
应用Brock模型对目标结节进行风险评分的动态监测显示，某些患者在系统治疗后表出显著的影像学缓解。例如，一例携带EGFR T790M胚系突变的患者在开始TKI治疗后，主要结节的风险评分从44.8%显著降至0.64%（图1）。
图1 EGFR胚系突变患者典型的多灶性磨玻璃结节影像特征
在分子特征方面，最常见的体细胞共突变是EGFR 21外显子L858R，占50%。其他体细胞突变包括EGFR 19外显子缺失、20外显子插入和18外显子突变（G719A、G719S、L718Q）。TP53是最常见的共突变基因，见于50%的患者中。PIK3CA（13.6%）、PTEN（9.1%）、U2AF1（9.1%）和AJUBA（9.1%）也是常见的共突变。在EGFR-TKI治疗进展后，主要出现的耐药突变包括TP53（22.7%）、PIK3CA（13.6%）和EGFR扩增7p11.2（13.6%）（图2）。
图2. EGFR突变患者中的EGFR体细胞共突变。
结语
本研究是首个系统描述EGFR胚系突变型肺腺癌临床特征、影像学表现和治疗预后的大样本研究，具有重要的临床指导意义。研究发现，这类肺癌具有独特的临床特征：更常见于白种人、女性和从未吸烟者，具有典型的多发磨玻璃样结节影像学表现。EGFR L858R是最常见的体细胞共突变。这些发现不仅有助于临床医生更好地识别和管理这类罕见的肺癌亚型。考虑到这些患者往往在年轻时即出现肺部结节，且超过半数在60岁前被诊断为肺癌，建议为EGFR胚系突变携带者制定专门的年度CT筛查指南。已存在肺结节的患者可能需要更频繁的影像学随访。
1.Martin-Vega, A., et al., ASCL1 Restrains ERK1/2 to Promote Survival of a Subset of Neuroendocrine Lung Cancers. Molecular Cancer Therapeutics, 2024: p. OF1-OF12.
审批编号：CN-146435
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排版编辑：肿瘤资讯-Rex
