「晚期重症肺癌」真的可怕吗？一文总结抗肿瘤治疗手段

肺癌是中国最常见的癌症，其发病和死亡负担极为沉重。据国家癌症中心2022年的最新数据揭示，我国每年新增肺癌病例数高达约82.81万，而因肺癌导致的死亡人数则逼近65.7万。约60%～70%患者确诊时已为晚期，而晚期患者的5年生存仅有5%~6%。

肺癌的危险因素众多，如吸烟、年龄增长、肺癌家族史，遗传基因的多样性、二手烟暴露、职业危险因素、空气污染物、电离辐射暴露等^[1]。

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「晚期重症肺癌」这一概念首次在2017年被提出，并在2019年得到进一步完善。此类患者通常指：因疾病本身各种相关原因，或者在应用抗肿瘤药物后导致患者的PS评分阶段性处于2~4分，但是存在极大可能性能够从现有的系统性抗肿瘤治疗手段中获益的ⅢB~Ⅳ期肺癌患者。

2021年，《重症肺癌国际共识（第一版）》正式发表，为此类患者的诊疗提供了策略框架。然而，目前关于晚期重症肺癌诊疗的循证医学证据仍然不足，需要更多的研究来支持临床实践^[2]。

一、化疗

化疗作为传统的抗肿瘤治疗手段，在晚期重症肺癌中仍占据重要地位。根据患者的PS评分，化疗方案的选择和剂量调整有所不同。

1. PS评分为2分的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）

荟萃分析显示，对于PS评分为2分的晚期NSCLC患者，含铂双药化疗相较于非铂化疗表现出更好的总生存期（OS）。然而，这种治疗方案也伴随着3~5级血液学毒性的增加。因此，在选择化疗方案时，需要权衡疗效和安全性。

2. PS评分为3~4分的晚期NSCLC

对于PS评分为3-4分的晚期NSCLC患者，临床证据相对较少。一项研究纳入96例接受化疗的患者，其中34例患者PS评分为3~4分。主要应用的化疗方案是每周紫杉醇（60mg/m²）和卡铂（药物血药浓度下的曲线下面积为2）的联合化疗。结果显示，中位无进展生存期（PFS）为6.3个月，23%的患者出现了3-4级毒性反应，主要为血液学毒性。因此，在选择治疗方案时，应谨慎考虑减量化疗。

3. PS评分为3~4分的晚期小细胞肺癌（SCLC）

研究表明，化疗与提高PS评分为3~4分的SCLC患者的生存率相关。一项前瞻性观察性研究纳入234例PS评分为3~4分的SCLC患者，其中局限期占10.3%，广泛期占89.7%。结果显示，接受任何化疗方案的患者的中位OS均明显长于接受最佳支持性治疗的患者；接受初次减毒化疗的患者中，60%出现3级及以上毒性反应，而在接受标准全剂量化疗的患者中，出现3级及以上毒性反应的比例为89%，最常见的不良事件是血液学毒性。因此，对于这类患者，在相应支持治疗的基础上选择化疗，并密切关注不良反应的发生至关重要。

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二、靶向治疗

1. EGFR-TKI用于PS评分≥2分的晚期NSCLC

吉非替尼/厄洛替尼：一项前瞻性观察性研究显示，在171例PS评分≥3分、EGFR突变的晚期NSCLC患者的一线治疗中，接受EGFR-TKI（吉非替尼/厄洛替尼）治疗患者的OS为15.5个月，而仅接受支持治疗患者的OS为2.5个月。

奥希替尼二线及以上治疗：一项Ⅱ期研究（NEJ032B）结果显示，对于PS评分为2~4分、一代或二代EGFR-TKI耐药后T790M突变、ⅢB期或Ⅳ期NSCLC患者，ORR为53.1%，DCR为75.0%，中位PFS为5.1个月，中位OS为10.0个月；最常见的3级及以上不良事件是淋巴细胞减少，所有等级和3~5级ILD的发生率为15.2%和6.1%，有1例发生致死性ILD。

奥希替尼二线及以上治疗T790M突变晚期NSCLC：一项多中心、单臂的Ⅱ期临床研究评估奥希替尼二线及以上治疗PS评分为2~4分、一代或二代EGFR-TKI治疗后进展的T790M突变晚期NSCLC患者，结果显示中位PFS和中位OS分别为7.0个月和12.7个月，ORR为53%，72%患者的PS评分有所改善；未观察到4~5级不良事件，但有3例患者因出现ILD而停止治疗。

奥希替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC：一项回顾性观察性研究显示，奥希替尼一线治疗PS评分≥2分的EGFR突变晚期NSCLC患者，中位PFS为10.5个月，50%患者的PS评分有所改善；常见不良事件是痤疮样皮疹、腹泻和甲沟炎。

奥希替尼二线及以上治疗EGFR T790M突变阳性晚期NSCLC：一项回顾性研究评估奥希替尼二线及以上治疗PS评分为2~4分、EGFRT790M突变阳性的晚期NSCLC患者，ORR为53%，PS评分改善率为63%，中位PFS为8.2个月；未观察到因不良事件而停止治疗的患者，也没有出现治疗相关死亡患者。

阿法替尼：一项回顾性研究表明阿法替尼一线治疗PS评分≥2分、EGFR突变的ⅢB期或Ⅳ期NSCLC患者具有可接受的疗效和安全性，ORR为58.1%，中位PFS为8.8个月，中位OS为12.9个月；3~4级不良事件发生率为22.6%，其中腹泻最常见。

2. ALK-TKI用于PS评分≥2分的晚期NSCLC

阿来替尼：一项小样本的Ⅱ期研究显示，阿来替尼一线及以上治疗PS评分≥2分、ALK融合阳性的晚期NSCLC患者，ORR为72.2%，PS评分改善率为83.3%，中位PFS为16.2个月，中位OS为30.3个月，3年总生存率43.8%；没有4级及以上不良事件发生。

其他ALK-TKI治疗：一项回顾性研究纳入441例ALK融合阳性的晚期NSCLC患者，结果显示PS评分2~4分组的中位OS为17.9个月，中位PFS为9.3个月；与接受化疗的患者相比，前期接受ALK-TKI治疗的患者有更好的生存率。

总之，对于PS评分≥2分的ALK阳性晚期NSCLC患者，虽然前瞻性证据较少，但在真实世界中对于这类强驱动基因阳性的患者，靶向治疗无疑是首选抗肿瘤治疗方式，可以根据不同ALK-TKI的不良反应特点选择适合患者的具体药物。

三、抗血管生成药物

1. 大分子单克隆抗体类药物

抗血管内皮生长因子抗体：一项Ⅱ期研究比较了培美曲塞、培美曲塞+贝伐珠单抗和培美曲塞+贝伐珠单抗+卡铂一线治疗PS评分为2分的Ⅳ期非鳞NSCLC患者的疗效，结果显示三组患者的PFS分别为2.8个月、4.0个月、4.8个月，ORR分别为15%、31%、44%。

抗血管内皮生长因子受体抗体：一项多中心回顾性研究纳入接受雷莫芦单抗联合多西他赛治疗的经治晚期NSCLC患者，结果显示PS评分为2~4分组的中位PFS为2.79个月。

总体而言，大分子单克隆抗体类抗血管生成药物治疗重症肺癌的证据仍有限，多为联合其他药物治疗，其疗效仍需进一步研究探索。

2. 小分子多靶点抑制剂

在二线及以上系统性治疗失败、PS评分为2~3分的晚期肺鳞癌患者中，替吉奥联合安罗替尼组患者的OS延长。另一项安罗替尼治疗晚期NSCLC患者的回顾性研究显示，PS评分为2分组的中位PFS和中位OS分别为3个月和7个月。

小分子多靶点抑制剂治疗PS评分差的晚期NSCLC患者展现了一定的疗效，但仍需大样本临床研究验证。

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四、免疫治疗

1. 免疫治疗用于PS≥2分的晚期NSCLC

多项临床研究表明，对于PS评分为2~3分、PD-L1高表达的晚期NSCLC患者，免疫检查点抑制剂单药治疗可以带来生存获益。

帕博利珠单抗：一项研究显示帕博利珠单抗一线治疗PS评分为2~3分、PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC患者，有64.2%的患者出现PS评分改善，ORR为57.1%，中位PFS为5.8个月。

阿替利珠单抗：研究显示，阿替利珠单抗一线治疗不适合含铂双药化疗的患者，能显著延长生存期，改善生活质量，且不良反应更少。免疫治疗的耐受性良好，尤其对于PD-L1高表达的患者。

2. 免疫治疗用于PS评分≥2分的晚期SCLC

对于晚期SCLC患者，免疫检查点抑制剂联合依托泊苷一线治疗的PS评分2~3分组和PS评分0~1分组的PFS或OS比较差异无统计学意义。然而，PS评分为2~3分的广泛期SCLC患者接受一线免疫治疗对比化疗有更好的生存趋势。

总之，免疫治疗在PS评分较差的晚期NSCLC和SCLC患者中展现出一定的疗效和耐受性，尤其是对于PD-L1高表达的患者。尽管如此，免疫联合治疗用于PS评分差的患者的数据较少，仍需前瞻性研究来探索最佳的治疗方案。

五、抗体药物偶联物（ADC）

抗体药物偶联物是一种新型的抗肿瘤药物，通过将抗体与细胞毒性药物偶联，实现对肿瘤细胞的精准打击。目前，ADC治疗PS评分差的晚期重症肺癌患者只有个案报道。然而，这些个案报道显示，ADC在某些特定情况下能够显著改善患者的肿瘤负荷和PS评分。未来需要更多的临床研究来验证ADC在晚期重症肺癌中的疗效和安全性。