不知不觉间，2024年已悄然落下帷幕。在这一年，乳腺癌领域取得了诸多令人振奋的进展，临床研究成果百花齐放，创新药物层出不穷，为更多患者带来新的治疗选择和希望。
正值岁末年初，【医会宝】与您一起盘点2024年乳腺癌领域的这些“里程碑与大事件”！从“早期乳腺癌、晚期乳腺癌”两个宏观角度，细数令人瞩目的临床研究进展，通过总结一年丰收，了解当前科研动态，展望未来乳腺癌诊疗突破！
本文上篇将聚焦“早期乳腺癌的局部治疗和系统治疗”，而下篇将盘点“晚期乳腺癌的系统治疗”。一起来看看2024年早期乳腺癌领域有哪些可喜的进展！
图源：摄图网
局部治疗/手术：乳腺癌外科腋窝分期
SENOMAC研究：cN0且1-2枚SLN阳性乳腺癌可豁免ALND
在以往的外科治疗中，对于临床淋巴结阴性（cN0）但前哨淋巴结（SLN）阳性的乳腺癌患者，通常会进行腋窝淋巴结清扫（ALND），以期彻底清除潜在的癌细胞。然而，ALND可能导致一系列并发症，如淋巴水肿、上肢功能障碍等，严重影响患者的生活质量。
因此，近年来有研究开始探讨在特定情况下是否可以省略ALND，仅进行前哨淋巴结活检（SLNB）。2024年4月3日，SENOMAC研究在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。该研究为一项多中心、随机、对照的非劣效性试验，旨在评估对于cN0且SLN阳性的乳腺癌患者省略ALND的疗效和安全性。
2015年1月至2021年12月期间，研究在5个国家共入组了2766例患者。符合方案人群包括2540例患者，其中1335例仅接受SLNB，1205例接受ALND。单纯SLNB组1326例患者中有1192例（89.9%）和ALND组1197例患者中有1058例（88.4%）接受了包括淋巴结靶区在内的放射治疗。
中位随访时间为46.8个月，SLNB组的5年无复发生存（RFS）率为89.7%，而ALND组为88.7%，两组间的差异无统计学意义（P<0.001），表明省略ALND在RFS率上与SLNB相当。此外，SLNB组的5年总生存率为92.9%，ALND组为92.0%，两组间的差异同样无统计学意义。在乳腺癌特异性生存率方面，SLNB组为97.1%，ALND组为96.6%，两组间的差异也无统计学意义。在局部复发、区域复发和远处复发的发生率方面，两组间均无显著差异。
图1. 两组的5年RFS率；来源：文献[1]
该结果表明，对于cN0且1-2枚SLN阳性乳腺癌可豁免ALND，仅进行SLNB。然而，需要注意的是，SENOMAC研究的患者群体主要为接受辅助系统治疗和放疗的患者，对于未接受辅助治疗的患者，是否适用该结论仍需进一步研究验证。
INSEMA研究：cN0的cT1或T2浸润性乳腺癌可豁免SLNB
无独有偶，INSEMA研究进一步探索了腋窝手术“再做减法”的可行性，探讨了cN0早期乳腺癌患者是否可以豁免SLNB。该研究于2024年12月12日正式见刊NEJM杂志。
研究于2015年9月至2019年4月，在德国的142个中心和奥地利的9个中心进行，纳入了5502例年龄≥18岁、临床评估及影像学检查均为cN0且肿瘤分期为cT1或T2（肿瘤大小≤5cm）的女性乳腺癌患者。
中位随访时间73.6个月，豁免SLNB组的5年iDFS率为91.9%，SLNB组为91.7%，HR为0.91，低于预设的非劣效性界值1.271。豁免SLNB组的5年OS率为98.2%，SLNB组为96.9%。
在长期安全性方面，豁免SLNB组均显示出优势，淋巴水肿（1.8% vs. 5.7%）、上肢或肩部活动受限（2.0% vs. 3.5%）以及上肢或肩部活动疼痛（2.0% vs. 4.2%）的发生率均低于SLNB组。
图2. INSEMA研究的iDFS和OS；来源：文献[2]
该研究结果证实了对于cN0的cT1或T2期浸润性乳腺癌患者，豁免SLNB在5年无浸润性疾病生存（iDFS）率方面不劣于行SLNB，且豁免SLNB的患者生存质量结局更优。
对于该研究的探讨详见：NEJM重磅！早期乳腺癌治疗或可“跳过”这个关键步骤？腋窝手术“再做减法”可行吗？
系统治疗：早期乳腺癌新辅助和辅助治疗的优化
NATALEE研究：早期HR+/HER2-乳腺癌强化辅助治疗再添新证
NATALEE研究为大家耳熟能详，其在2024年的多个国际大会上均公布了最新进展。2024年ASCO大会公布了NATALEE研究的N0亚组结果，发现瑞波西利+内分泌治疗组的3年 iDFS率（93.2 vs 90.6%）、3年DDFS率（94.3% vs 91.5%）、3年DRFS率（96.3% vs 92.5%）均得到显著改善。
2024年ESMO大会公布了其4年随访结果。中位随访时间 44.2 个月，62.8%的患者完成了瑞波西利全部三年治疗。在意向治疗（ITT）人群中，与对照组相比，瑞波西利+内分泌治疗组的4年iDFS率的绝对获益为 4.9%（88.5% vs 83.6%，P＜0.0001）。
并且，所有亚组患者（包括 N0、II 期、Ⅲ期等）中均观察到一致的获益趋势。具体而言，携带风险因素的N0患者的4年iDFS绝对值获益提高了5.1%；II期亚组患者的4年iDFS绝对值获益提高了4.3%，再次证明了瑞波西利此类“中风险”患者中的确切疗效。
图3. NATALEE研究的4年iDFS结果（2024 ESMO）；来源：文献[4]
2024年SABCS大会再次公布了NATALEE研究的4年无远处转移生存（DDFS）数据，结果显示，与对照组相比，瑞波西利+内分泌治疗组可显著改善患者的DDFS（HR=0.715）和无远处复发生存（DRFS，HR=0.705）。并且亚组分析显示，瑞波西利+内分泌治疗组的DDFS获益不受绝经状态、Ki-67表达水平、年龄和既往内分泌治疗持续时间的影响。
图4. NATALEE研究的4年DDFS和DRFS结果（2024 SABCS）；来源：文献[5]
HELEN-006研究：挑战标准治疗，HER2+乳腺癌新辅助降阶梯方案新突破
2024年11月26日，由河南省肿瘤医院刘真真教授团队领导的HELEN-006研究正式发表于《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）。该研究是首个评估白蛋白结合型紫杉醇联合HP（nab-PHP）对比多西他赛和卡铂联合HP（TCbHP）在HER2+乳腺癌新辅助治疗中的疗效和安全性的Ⅲ期研究。
研究在国内六家医院进行，2020年9月20日至2023年3月1日间，共纳入689例18-70岁未经治疗、组织学确认的II-III期浸润性HER2+乳腺癌患者，其中669例接受随机治疗并被纳入全体分析（nab-PHP组332名，TCbHP组337名）。
中位随访时间为26个月，在ITT人群中，nab-PHP组的220名（66.3%）患者达到了病理完全缓解，而TCbHP组中，194名（57.6%）患者达到了病理完全缓解，差异具有统计学意义（P=0.011）。
图5. 病理完全缓解率（A. mITT人群；B. HR-人群；C. HR+人群）；来源：文献[6]
安全性方面，nab-PHP组中30%的患者发生了3-4级不良事件，TCbHP组中38%的患者发生了3-4级不良事件；在恶心、腹泻等消化道反应以及血液学毒性方面，nab-PHP组的发生率均低于TCbHP组。
HELEN-006研究结果表明，与标准治疗方案TCbHP相比，nab-PHP在HER2+早期乳腺癌的新辅助治疗中显示出更高的pCR率和更少的不良事件，且患者耐受性良好，该新组合可能为此类患者群体的新辅助治疗建立新的标准。
KEYNOTE-522研究：免疫检查点抑制剂为早期TNBC患者带来治疗新曙光
2024年ESMO大会上，KEYNOTE-522研究的最终总生存结果正式公布，并同步发表于NEJM。
KEYNOTE-522研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗联合含铂化疗在新辅助及辅助治疗早期TNBC患者中的疗效与安全性。研究共纳入1174名未经治疗的II期或III期TNBC患者，按2:1的比例随机分配至帕博利珠单抗组（784名）和安慰剂组（390名）。
截至2024年3月22日，中位随访时间为75.1个月。帕博利珠单抗组的5年OS率为86.6%，显著优于安慰剂组的81.7%（HR=0.66，P=0.0015）。此外，帕博利珠单抗组的5年无事件生存率也优于安慰剂组，分别为81.2%和72.2%。
在安全性方面，帕博利珠单抗组的不良事件与帕博利珠单抗和化疗的已知安全性特征一致，未发现新的安全性问题。
图6. KEYNOTE-522研究的OS结果；来源：文献[7]
该研究的最终结果显示，对于早期TNBC患者，新辅助帕博利珠单抗联合化疗后序贯辅助帕博利珠单抗治疗，相较于单纯新辅助化疗，能显著改善患者OS，降低死亡风险。这一发现有望为更多TNBC患者带来长期生存获益。
BCTOP-T-A01研究：“多基因模型”助力TNBC精准治疗
BCTOP-T-A01研究是由复旦大学附属肿瘤医院牵头成立的乳腺肿瘤精准治疗协作组自主发起的全国多中心随机对照Ⅲ期临床研究。2024年10月23日，该研究正式发表于《英国医学杂志》（BMJ）。
研究评估了利用多基因标志为可手术的高风险TNBC患者定制个体化辅助化疗的可行性。研究在中国的7个癌症中心进行，共纳入504名18-70岁的女性患者，均在确诊后接受了根治性手术。
研究中使用了一种整合mRNA-lncRNA标志（包括三个mRNA：FCGR1A、RSAD2和CHRDL1，以及两个lncRNA：HIF1A-AS2和AK124454），将患者分为高风险和低风险两组。采用复旦多基因特征分析进行风险分层，其中高风险患者336例、低风险患者168例，按1∶1∶1随机分为以下3组：
A组166例高风险：强化治疗（4个周期多西他赛＋表柔比星＋环磷酰胺→4个周期吉西他滨＋顺铂）；B组170例高风险：标准治疗（4个周期表柔比星＋环磷酰胺→4个周期多西他赛）；C组168例低风险：标准治疗（4个周期表柔比星＋环磷酰胺→4个周期多西他赛）。
中位随访45.1个月，接受强化治疗的高风险患者（A组）的3年无病生存率为90.9%，而接受标准治疗的高风险患者（B组）为80.6%（P=0.03）。此外，A组的3年无复发生存率为92.6%，而B组为83.2%（P=0.04）。尽管A组的3年总生存率（98.2%）高于B组（91.3%），但差异未达到统计学显著性（P=0.27）。
对于低风险患者（C组），其3年无病生存率、无复发生存率和总生存率分别为90.1%、94.5%和100%，均显著高于接受相同标准治疗的高风险患者。
图7. 高风险评分患者的临床结局；无病生存期（上）、无复发生存期（中）和总生存期（下）；来源；文献[8]
此外，研究还发现，强化治疗组的3-4级治疗相关不良事件发生率为64%，而标准治疗组为51%，低风险组为54%。尽管强化治疗组的不良事件发生率较高，但总体上是可控的，且未发生治疗相关的死亡事件。
该研究结果表明，多基因标志在为可手术的TNBC患者量身定制辅助化疗方面具有潜力。将吉西他滨和顺铂纳入基于蒽环类/紫杉醇的治疗方案，可显著提高高风险患者的无病生存率，且毒性可控。这一发现为TNBC的精准治疗提供了新的思路和依据。
参考文献：
[1]de Boniface J, et al. Omitting Axillary Dissection in Breast Cancer with Sentinel-Node Metastases. N Engl J Med. 2024 Apr 4;390（13）:1163-1175.
[2]Reimer T， Stachs A， et al. Axillary Surgery in Breast Cancer - Primary Results of the INSEMA Trial. N Engl J Med. 2024 Dec 12.
[3]Denise Yardley, et al. 2024 ASCO. Abstract 512.
[4]Fasching P, et al. 2024 ESMO LBA13.
[5]Michal Jarzab, et al. Distant disease free survival DDFS across key subgroups from the phase 3 NATALEE trial of ribociclib RIB plus a nonsteroidal aromatase inhibitor NSAI in patients with HR+ HER2- early breast cancer EBC[EB/OL]. SABCS 2024. Abstract P4-09-22.
[6]Chen XC, Jiao DC, et al. De-escalated neoadjuvant weekly nab-paclitaxel with trastuzumab and pertuzumab versus docetaxel, carboplatin, trastuzumab, and pertuzumab in patients with HER2-positive early breast cancer （HELEN-006）: a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2025 Jan;26（1）:27-36.
[7]Schmid P, Cortes J, et al. Overall Survival with Pembrolizumab in Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2024 Nov 28;391（21）:1981-1991.
[8]He M, Jiang YZ,et al. Intensive chemotherapy versus standard chemotherapy among patients with high risk, operable, triple negative breast cancer based on integrated mRNA-lncRNA signature （BCTOP-T-A01）: randomised, multicentre, phase 3 trial. BMJ. 2024 Oct 23;387:e079603.
