在过去数十年中，ALL患者的预后有所改善，但复发难治（R/R）ALL患者的预后仍然很差，而奥加伊妥珠单抗（InO）为R/R、甚至MRD持续阳性的B-ALL患者带来治疗新希望。
本文分享一例R/R B-ALL患者CAR-T治疗复发后使用奥加伊妥珠单抗清除MRD案例。患者为40岁女性，初始化疗联合TKI治疗期间MRD持续阳性，经半相合造血干细胞移植后血液学复发。后进行CD19 CAR-T细胞治疗，但约1年后仍出现MRD阳性复发。后予以InO联合TKI治疗，患者快速实现MRD转阴，目前治疗后1年余，患者病情平稳，仍处于缓解状态。
虚拟案例
基本信息：女性，40岁。
主诉：诊断Ph+ B-ALL 5年余，定期随访中检测到MRD阳性复发。
现病史：患者于5年前因“无明显诱因出现牙龈出血3天”前往医院就诊，完善相关检查后诊断为Ph+ B-ALL。予以VDCP+伊马替尼方案诱导治疗，骨髓形态达CR，但流式MRD 1.26%，BCR/ABL p190定量1.26%。后续采用CAM+伊马替尼方案巩固治疗，疗效评估显示骨髓形态达CR，但MRD、融合基因BCR/ABL p190持续阳性。治疗期间定期鞘内注射甲氨蝶呤进行CNSL预防。
患者与同胞弟弟HLA配型为7/12，后进行半相合造血干细胞移植。患者预处理期间耐受性可，肝功能情况无特殊。移植后定期随访，复查骨髓，原发病控制可，MRD持续阴性。
移植后20个月，患者出现血液学复发。后接受CD19 CAR-T细胞治疗，疗效评估显示骨髓形态达CR，MRD阴性。治疗期间，患者出现发热和低血压，对症治疗后缓解。
血液学复发后约1年，患者定期随访中检测到MRD阳性复发。
实验室检查：骨髓形态：增生明显活跃，骨髓原始细胞比例为6%；流式MRD：可见20个异常B淋巴母细胞；染色体核型：46，XX[3]；融合基因筛查：BCR/ABL p190（+）；HOX11（+）；BCR/ABL p190 定量60.38%；ABL突变激酶阴性。
诊断：Ph+ B-ALL复发。
再次复发治疗过程：
为清除MRD，予以奥加伊妥珠单抗+奥雷巴替尼治疗（InO 0.8mg d1，0.5mg d8，0.5mg d15；奥雷巴替尼40mg po QOD）。
治疗1个月后复查骨穿：骨髓形态CR，MRD阴性，融合基因BCR/ABL p190阴性。患者未发生VOD，仅发生轻度恶心、1级中性粒细胞减少症和3级血小板减少症，并在支持治疗下恢复。
患者定期随访复查骨髓，原发病控制可，MRD持续阴性。治疗1年后复查，患者病情平稳，血象稳定，仍处于缓解状态。
治疗心得
美国国立综合癌症网络（NCCN）ALL诊疗指南（2024.V2）、CSCO恶性血液病诊疗指南（2024年）等均指出缓解后MRD水平高的患者具有高复发危险[1,2]。有研究显示，进行骨髓移植的血液病患者，MRD阳性患者5年复发累积发生率为46%，而MRD阴性患者的5年复发累积发生率为6%[3]。因此在CR期越早降低MRD水平，患者治疗的成功率越高。
而本文分享的案例中，该Ph+ B-ALL患者初始化疗联合TKI治疗期间，虽然骨髓形态维持CR，但流式MRD、融合基因BCR/ABL p190持续阳性，即使进行了半相合造血干细胞移植，但后续复发的风险仍不可忽视。
InO可显著提高B-ALL患者的MRD阴性率，这在多项临床研究中已得到证实。Ⅲ期INO-VATE临床研究[4]结果显示，InO组的CR率显著高于标准化疗组（80.7% vs 29.4%，P<0.001），且在达到CR的患者中，InO组的MRD阴性率亦显著高于标准化疗组（78.4% vs 28.1%，P<0.001），并且获得MRD阴性的患者较MRD阳性者中位OS显著延长（14.1个月 vs 7.2个月）。
近期，2024年ASH大会上公布了一项Ⅱ期研究[5]，探索了减少剂量的InO治疗在血液学CR，但MRD阳性的B-ALL患者中的疗效和安全性。该研究纳入30例一线治疗≥3 个月或挽救治疗1个月后CR，但MRD水平≥1x10-4（MRD未转阴或因MRD复发）的B-ALL成年患者。
结果发现，入组患者平均接受3个周期治疗后，67%的B-ALL患者获得缓解并实现MRD转阴。在MRD阳性的Ph- ALL患者中，MRD转阴率高达82%，中位至MRD转阴的时间为26天；在Ph+ ALL患者中，65%的患者达到完全分子学缓解（CMR），中位至CMR时间为28天。中位随访36个月后，Ph- 和Ph+ ALL患者的3年OS率分别为60%和53%，3年RFS率分别为50%和36%。
由此可见，对于持续MRD阳性或MRD阳性复发B-ALL患者，InO均表现出较高的MRD阴性率和生存率，为患者带来深度缓解。
该案例中，患者移植后20个月，出现血液学复发，这为后续治疗带来了更高难度的挑战。患者后续接受了CD19 CAR-T细胞治疗，疗效评估显示骨髓形态达CR，MRD阴性。治疗期间，患者出现发热和低血压，对症治疗后缓解。
但是在血液学复发后约1年，患者定期随访中检测到MRD阳性复发。经过奥加伊妥珠单抗+奥雷巴替尼治疗后，骨髓形态达CR，MRD和融合基因BCR/ABL p190均转为阴性。患者仅发生轻度恶心、1级中性粒细胞减少症和3级血小板减少症，在支持治疗下恢复，未发生VOD。目前治疗后1年余，患者病情平稳，血象稳定，仍处于缓解状态。
此案例是CAR-T细胞治疗后MRD阳性复发的患者，经InO联合治疗后疗效显著，可快速清除MRD，且治疗期间耐受性良好，不良反应可控。可见该患者治疗较为成功，InO为CAR-T治疗复发后的MRD阳性B-ALL患者提供了一种新的治疗选择。
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参考文献：
[1]NCCN GUIDELINE.2024 V2.ACUTE LYPHOMABLASTIC LEUKEMIA.
[2]中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南2022[M]. 北京：人民卫生出版社，2024.
[3]Kayser S, Benner A, et al. Pretransplant NPM1 MRD levels predict outcome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia. Blood Cancer J. 2016 Jul 29;6(7):e449.
[4]Kantarjian H.M. et al. Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med, 2016. 375(8): p. 740-53.Clin Case Rep. 2023 Dec 9;11(12):e8289.
[5]Fadi G. Haddad, et al. Present at 2024 ASH. Oral and Poster Abstracts P4194.
