肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，在全球位列所有癌症发病率和死亡率的前列。据统计，2020年新发HCC约90万例，死亡约83万例，而我国新发病例占全球45.3%。
尽管外科手术、局部消融和肝移植等治疗手段可以根治部分早期HCC患者，但由于缺乏有效的筛查手段，大多数HCC患者在诊断时已属中晚期，失去了根治性治疗的机会。
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而肿瘤微环境（TME）是一个复杂的生物系统，由肿瘤细胞、免疫和炎症细胞、成纤维细胞、间质组织、微血管以及多种细胞因子和趋化因子共同构成。
肿瘤耐药性不仅仅是肿瘤细胞内改变的结果，而且还受到肿瘤细胞与微环境相互作用的严重影响。鉴于HCC的异质性，洞察其肿瘤微环境的多元复杂性及内在相互作用对克服仑伐替尼以及其他治疗药物的耐药性至关重要。
仑伐替尼“抗癌”新突破
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中性粒细胞在肿瘤发展中的作用存在争议。然而，表达程序性死亡配体-1（PD-L1）的中性粒细胞可能通过抑制抗肿瘤免疫的细胞毒性作用，发挥促肿瘤功能。本研究旨在阐明肿瘤微环境（TME）中诱导PD-L1⁺中性粒细胞的刺激因子，并探索通过抑制PD-L1⁺中性粒细胞来增强仑伐替尼抗肿瘤效果的最佳联合策略。
通过RNA测序和多色流式细胞术分析仑伐替尼治疗后患者样本以及皮下和原位小鼠模型中的中性粒细胞浸润。利用磁珠分选技术从外周血和肿瘤组织中分离中性粒细胞和T细胞，并进行细胞毒性实验。利用YSI公司生产的生化分析仪和蛋白质组学细胞因子阵列检测代谢物和细胞因子。在体外筛选信号通路抑制剂以鉴定可能减少PD-L1⁺中性粒细胞浸润的候选物，并通过体内实验验证结果。
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PD-L1⁺中性粒细胞降低了T细胞的细胞毒性作用。肿瘤来源的乳酸通过MCT1/NF-κB/COX-2通路诱导中性粒细胞PD-L1的表达。因此，COX-2抑制剂能够减少PD-L1⁺中性粒细胞并恢复T细胞的细胞毒性功能。这可能为仑伐替尼的应用提供一种有效的联合治疗策略。
仑伐替尼可以刺激炎性趋化因子CXCL2、CXCL5促进中性粒细胞浸润，并通过单羧酸转运蛋白-1(MCT1)/NF-κB/COX-2通路诱导程序性死亡受体配体1(PD-L1)表达，抑制抗肿瘤免疫。
总之，该研究系统阐明了仑伐替尼治疗过程中的中性粒细胞动态变化及其对免疫微环境的影响，揭示了CXCL2/CXCL5-CXCR2轴在中性粒细胞募集中的关键作用，并验证了通过阻断该轴来增强仑伐替尼抗肿瘤疗效的潜力。
参考文献：
[1]Deng H, Kan A, Lyu N, et al. Tumor-derived lactate inhibit the efficacy of lenvatinib through regulating PD-L1 expression on neutrophil in hepatocellular carcinoma[J]. Journal for immunotherapy of cancer, 2021, 9(6).
