临床探幽径，微光启新篇——2024年卵巢癌临床研究进展年终盘点！

时序更替，华章日新。2024年卵巢癌领域取得了诸多令人振奋的进展，正值岁末年初，【医会宝】与您一起盘点2024年卵巢癌领域的“里程碑与大事件”！从“新诊断卵巢癌、铂敏感复发卵巢癌、铂耐药复发卵巢癌”三个角度，细数那些令人瞩目的临床研究进展，总结一年丰收与成果！

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2024年晚期乳腺癌年终盘点：（下篇）新药迭出潮涌生——2024年晚期乳腺癌临床研究进展年终盘点！

图源：摄图网

• DUO-O研究：卵巢癌免疫治疗初燃微光，OS待进一步随访
  

众所周知，PARP抑制剂的问世改变了卵巢癌患者的治疗格局，而近年来随着免疫治疗的兴起，研究者正在探索PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂能否为更多卵巢癌患者带来生存获益。

2024美国妇科肿瘤学会（SGO）年会上，公布了DUO-O研究的最终PFS和期中OS分析结果^[1]。DUO-O研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期研究，探索了新诊断晚期非BRCA1/2突变（non-tBRCAm）患者使用度伐利尤单抗+卡铂/紫杉醇+贝伐珠单抗诱导治疗，随后使用度伐利尤单抗，贝伐珠单抗+奥拉帕利维持治疗的安全性和耐受性。

研究共纳入1130例新诊断Ⅲ/Ⅳ期、高级别上皮性、non-tBRCAm卵巢癌患者。入组患者按照1:1:1比例随机分配至组1（n=378）、组2（n=374）和组3（n=378）。

• 组1（标准治疗组）：接受紫杉醇/卡铂+贝伐珠单抗诱导治疗，和贝伐珠单抗维持治疗；

• 组2（化疗联合双药组）：接受紫杉醇/卡铂+贝伐珠单抗+度伐利尤单抗诱导治疗，和贝伐珠单抗+度伐利尤单抗维持治疗；
  

• 组3（化疗联合三药组）：接受紫杉醇/卡铂+贝伐珠单抗+度伐利尤单抗诱导治疗，和贝伐珠单抗+度伐利尤单抗+奥拉帕利维持治疗。
  

结果显示，在non-tBRCAm HRD阳性人群中，组3和组1的中位PFS分别为45.1个月vs 23.3个月（HR=0.46），24个月PFS率分别为72.9%和46.5%，表明接受贝伐珠单抗+度伐利尤单抗+奥拉帕利维持治疗的卵巢癌患者取得了持续PFS获益。

在non-tBRCAm ITT人群中，组3和组1的中位PFS分别为25.1个月 vs 19.3个月（HR=0.61），24个月PFS率分别为53.0%和33.2%。

图1. 最终PFS结果；来源：文献[1]

此外，在HRD阴性人群中，化疗联合三药组维持治疗仍然取得了PFS获益（HR=0.68）；在非tBRCAm HRD阳性人群中，观察到OS的获益趋势（HR=0.84，成熟度23%），还有待进一步随访。

图2. 期中OS分析结果；来源：文献[1]

• PRIMA研究：高危卵巢癌患者PFS获益显著，OS获益需辩证看待
  

PRIMA研究一项国际多中心、随机、双盲、Ⅲ期临床试验，探索了PARP抑制剂尼拉帕利vs 安慰剂一线维持治疗新诊断的高危卵巢癌患者疗效和安全性。2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，公布了PRIMA研究的最终OS分析结果，全文同步发表于Annals Of Oncology杂志^[2,3]。

研究共纳入733例患者，入组患者具有更高疾病复发率或死亡风险的特征。结果显示，在全体人群中，尼拉帕利组和安慰剂组的5年PFS率分别为22% vs 12%（HR=0.66）；在HRd人群中，两组的5年PFS率分别为35% vs 16%（HR=0.51）。

图3. 总人群（A）、HRd人群（B）和HRp人群（C）的PFS结果；来源：文献[3]

此外，在总体人群中，尼拉帕利组和安慰剂组的中位OS分别为 46.6个月 vs 48.8个月（HR=1.01）；在HRd人群中，两组的中位OS分别为71.9个月 vs 69.8个月（HR=0.95）；在预后最差的HRp人群中，两组的中位OS分别为36.6个月 vs 32.2个月（HR=0.93）。

图4. 总人群（A）、HRd人群（B）和HRp人群（C）的OS结果；来源：文献[3]

• ATHENA-COMBO研究：PARP抑制剂+PD-1抑制剂并不优于单药方案

ATHENA-COMBO是一项III期、随机对照研究，探索了卢卡帕利+纳武利尤单抗联合治疗 vs 卢卡帕利单药维持治疗新诊断卵巢癌患者的疗效与安全性。2024年ESMO大会上，ATHENA-COMBO研究公布了最新结果^[4]。

研究纳入了863名FIGO III-IV期且一线含铂化疗后缓解的晚期高级别卵巢癌患者，以1:1随机分配到接受卢卡帕利600mg口服，每日两次+纳武利尤单抗480mg静脉注射，每4周一次，或者卢卡帕尼+安慰剂治疗组。

图5. ATHENA-COMBO研究设计；来源：文献[4]

中位随访时间48个月，与卢卡帕利单药相比，卢卡帕利+纳武利尤单抗在ITT人群中的中位PFS数值上更短（15.0个月vs 20.2个月; HR=1.3），在HRD亚组以及PD-L1≥1%和≥5%的患者中也是如此。可见。纳武利尤单抗+卢卡帕利的联合使用并不优于卢卡帕利单药方案。

图6. 研究者评估的ITT人群的PFS结果；来源：文献[4]

在安全性方面，卢卡帕利+纳武利尤单抗组与卢卡帕利组常见的≥3级治疗相关不良事件包括贫血（27.1% vs 28.6%）、中性粒细胞减少症（25.4% vs 15.4%），以及ALT/AST升高（21.2% vs 10.0%）。与之前报告的研究及其各自已知的安全性概况一致。

• FZOCUS-1研究：氟唑帕利为晚期卵巢癌患者一线维持治疗提供新选择

2024 SGO大会上，中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授团队报告了FZOCUS-1研究的临床结果^[5]。

FZOCUS-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究，旨在评估氟唑帕利单药或氟唑帕利联合阿帕替尼 vs 安慰剂用于晚期卵巢癌一线含铂化疗缓解后维持治疗的有效性和安全性。

研究入组674例新诊断的FIGO III/IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，在肿瘤细胞减灭术后接受6-9个周期一线含铂化疗且达到完全/部分缓解后，以2：2：1的比例随机入组至氟唑帕利组、氟唑帕利联合阿帕替尼组和安慰剂组接受维持治疗。

截至2023年3月31日，氟唑帕利组的中位随访时间为21个月，安慰剂组为20.8个月。BIRC评估的全人群PFS未达到，安慰剂组PFS为11.1个月（HR=0.49）。

图7. BIRC评估的全人群PFS；来源：文献[5]

在伴有gBRCA1/2 基因突变亚组中，氟唑帕利组与安慰剂组的中位PFS分别为NR vs 14.9个月（HR=0.40）；在非gBRCA1/2 基因突变亚组中，氟唑帕利组与安慰剂组的中位PFS分别为25.5个月 vs. 8.4个月（HR=0.53）。当前，氟唑帕利组和安慰剂组的中位OS均尚未达到，但观察到有利于氟唑帕利组的获益趋势（HR=0.54；P=0.0286）。

图8. BIRC评估的gBRCA1/2 基因突变亚组的PFS；来源：文献[5]

 图9. BIRC评估的非gBRCA1/2 基因突变亚组的PFS；来源：文献[5]

安全性方面，在氟唑帕利和安慰剂治疗期间，分别有44.6%和5.9%的患者报告了≥3级治疗相关不良事件（TRAE），氟唑帕利组最常见的≥3级TRAE是贫血（23.4%）、血小板计数下降（12.3%）和中性粒细胞计数下降（10.8%），因TRAE导致停药的比例为0.7%（2例）。

• FLAMES研究：原研PARP抑制剂唱响中国之声
  

FLAMES研究由复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授和中山大学肿瘤防治中心刘继红教授共同牵头开展，旨在探索新型高效PARP抑制剂Senaparib作为一线维持治疗在中国新诊断晚期卵巢癌患者中的疗效和安全性。全文于2024年5月15日发表于Nature Medicine杂志^[6]。

FLAMES是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，研究纳入中国41家研究中心年龄≥18岁、ECOG PS评分为0~1、既往完成6~9个周期的一线铂类化疗、晚期（FlGO分期为III~IV期）、高级别浆液性或子宫内膜样癌或其他组织学类型的上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌患者。

中位随访22.3个月，ITT人群中，Senaparib组和安慰剂组的中位PFS分别为未达到（NR）和13.6个月（HR，0.43），1年PFS率分别为72%和54%，2年PFS率分别为63%和31%。

图10. ITT人群的PFS数据；来源：文献[6]

此外，在BRCA突变（BRCAmut）患者亚组中，Senaparib组的中位PFS为NR，安慰剂组为15.6个月（HR=0.43）；在BRCA野生型（BRCAwt）患者亚组中，Senaparib组的中位PFS为NR，安慰剂组为12.9个月（HR=0.43）。

该研究结果表明，无论BRCA突变状态如何，与安慰剂相比，Senaparib显著延长了患者的PFS。

• NORA研究：适合中国患者的个性化起始剂量的尼拉帕利维持治疗
  

2024 SGO大会上，由吴小华教授牵头的NORA研究公布了最终OS结果，全文同步发表于eClinicalMedicine杂志^[7,8]。NORA研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，探索了铂敏感复发卵巢癌患者使用个性化起始剂量的尼拉帕利维持治疗的疗效与安全性。

研究纳入265例患者，177例患者接受尼拉帕利治疗，88例患者给予安慰剂，患者既往均接受过≥2线含铂化疗。

中位随访时间57.9个月，在总人群中，尼拉帕利组与安慰剂组中位PFS分别为18.3个月 vs 5.4个月（HR=0.32），中位OS分别为51.5个月 vs 47.6个月（HR=0.86）。

在gBRCA突变患者中，尼拉帕利组中位OS为56.0个月 vs 47.6个月（HR=0.86）；在非gBRCA突变患者中，尼拉帕利组中位OS为46.5个月 vs 46.9个月（HR=0.87）。

图11. 总人群的OS结果；来源：文献[8]

在安全性方面，未发现新的安全信号，1.7%（3例）使用尼拉帕利的患者出现骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病。

• PICCOLO研究：ADC药物在铂敏感卵巢癌治疗中的探索

PICCOLO是一项单臂II期临床研究，旨在评估Mirvetuximab soravtansine（MIRV）在铂敏感复发卵巢癌且叶酸受体α（FRa）高表达患者中的疗效。2024 ESMO大会上，PICCOLO研究结果予以公布^[9]。

研究纳入了高FRa表达（PS2+染色强度细胞占比≥75%）的铂敏感卵巢癌患者，这些患者至少接受过2种含铂治疗方案或已记录有铂过敏史。患者在21天周期的第1天接受6 mg/kg的MIRV治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

截至2024年1月17日，共有79名患者入组。结果显示，客观缓解率（ORR）为51.9%，包括6例完全缓解（CR）和35例部分缓解（PR）；中位缓解持续时间（mDOR）为8.3个月，mPFS为6.9个月；OS数据尚未成熟。

最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）为视力模糊（63%和10%）、干眼症（37%和3%）、恶心（37%和1%）、角膜病变（33%和4%）和腹泻（30%和3%）。TEAEs导致61%、42%和16%的患者分别出现剂量延迟、剂量减少和停药。

• SCORES研究：新型药物引领铂耐药卵巢癌治疗格局

2024 ASCO大会上，由吴令英教授和袁光文教授及团队开展的SCORE研究公布了最新结果^[10]。SCORES研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，探索苏维西塔单抗在含铂化疗失败的复发卵巢癌、输卵管癌和原发腹膜癌患者中的疗效和安全性。

研究共纳入421例患者，结果显示，苏维西塔单抗组的中位PFS为5.49个月，显著高于对照组的2.73个月（HR=0.46）。当前OS数据尚未成熟，但在苏维西塔单抗组、安慰剂组中分别有42.7%和50.7%的患者达到OS事件。中位随访约14个月，中位OS为苏维西塔单抗组16.07个月 vs 14.88个月（HR=0.79）。

安全性方面，研究组中约5.3%的患者因不良反应中断治疗。主要不良反应为血液毒性，包括中性粒细胞和血小板减少，以及抗血管生成药物相关的不良反应，如蛋白尿和高血压；未出现因苏维西塔单抗治疗导致的死亡。