冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）是介于意义未明的单克隆球蛋白血症（MGUS）和多发性骨髓瘤（MM）之间的一类高度异质性的无症状克隆性浆细胞病，既包括进展为MM或淀粉样变性风险极低的MGUS，还包括具有恶性肿瘤生物学本质的无症状的MM。
图1. 来源：摄图网
为什么叫“冒烟型”？SMM诊断标准的演变历程
1980年，梅奥诊所的Kyle和Greipp首次报道了6例患者，病例符合当时MM的诊断标准，但疾病一直未进展，并且临床并不是侵袭性过程。基于该病的特征，发现该类病例的Kyle和Greipp用“冒烟型”形容。
随着SMM报道的增加，不同研究对“M蛋白阈值、骨髓浆细胞比例、是否存在溶骨性改变以及贫血程度”的界定不一，导致临床研究结论不一致。直到2003年，国际骨髓瘤工作组（IMWG）统一了SMM的诊断标准，明确为“M蛋白≥30g/L和/或骨髓浆细胞（BMPCs）比例≥10%，且不伴终末器官损害，同时纳入了Durie-Salmon（DS）I期的MM以及MRI发现的无症状性孤立浆细胞瘤”。
2014年，IMWG在MM诊断标准的基础上，结合更为敏感的生化、影像学及细胞遗传学指标，逐渐筛选出SMM的高危因素：BMPCs比例>60%、受累/非受累血清游离轻链（sFLC）比值>100、全身MRI显示>1个局灶性改变。IMWG将上述3个危险因素定义为MM的生物标志物。
SMM的自然病程与疾病特点
一项回顾性研究分析了1970-1995 年梅奥诊所符合2003年IMWG诊断标准的276例 SMM，累计随访2131例次/年，59.1%的患者进展为MM或淀粉样变性。
其中，在最初5年及第2个5年，每年发生疾病进展的风险分别为10%和3%，10年后降至1%；5、10、15 和 20 年的累计疾病进展率分别为51%、66%、73%和78%，中位疾病进展时间（TTP）为4.8 年。
多因素分析显示，M蛋白水平和BMPCs比例是独立的预后因素。该研究首次报道了SMM 的自然病程及疾病特点、提出了疾病演化模式，即MGUS→SMM→MM。
SMM的预后风险分层
美国梅奥诊所、西班牙PETHEMA研究组建立了对SMM的两种风险分层法。
梅奥诊所风险分层：BMPCs≥10%、血清M蛋白≥30g/L、sFLC比值异常（≤0.125或≥8）提示SMM进展为MM的可能性较大。具有上述1项、2项和3项危险因素的患者，其在5年内进展为MM的危险分别为25%、51%和76%。
sFLC比值>100的SMM患者发展为MM的中位进展时间为15个月，而 sFLC 比值<100者则为 55 个月。推荐对于具有高危因素，且sFLC比值≥100的SMM患者应及早进行治疗。
PETHEMA研究组风险分层：异常浆细胞>95%、正常免疫球蛋白降低是SMM疾病进展的危险因素，对于无上述危险因素、具有1项或2项危险因素者，其5年的疾病进展风险分别为4%、46%和72%。
尽管其各自风险分层都具有预后指导意义，然而这两种评价体系的一致性较差，提示还需要找出对于指导风险分层更加有效的生物标志物。
SMM的治疗策略
SMM患者的治疗策略应基于其预后风险分层结果来确定。对于低危或中危患者，观察等待策略可能是合理的选择，因为这些患者的疾病进展速度较慢，且早期治疗可能并不带来额外的生存获益。然而，对于高危患者，早期干预可能有助于延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
观察等待策略：对于低危或中危SMM患者，观察等待策略可能是一个合理的选择。这意味着定期监测患者的疾病状态，以便在疾病进展时及时启动治疗。然而，观察等待策略并不是静态的，而是需要根据患者的具体情况进行调整。如果患者的病情发生变化，如出现新的症状或实验室检查结果恶化，治疗策略也需要相应调整。
早期干预策略：对于高危SMM患者，早期干预可能有助于改善预后。目前，有多种治疗策略可供选择，包括传统的化疗方案、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂以及单克隆抗体等。具体选择哪种治疗方案需要综合考虑患者的年龄、身体状况、并发症以及治疗意愿等因素。
图2. 来源：文献[4]
12月9日，国际顶刊《新英格兰医学杂志》（NEJM；IF：96.2）在线发表了一项名为AQUILA的III期临床研究，该研究探索了达雷妥尤单抗（一种抗CD38单克隆抗体）对比积极监测在高危SMM患者中的疗效与安全性。
这是一项开放标签、多中心、随机化研究，共纳入了390名高危SMM患者。患者被按1:1的比例随机分配至达雷妥尤单抗单药治疗组或积极监测组。达雷妥尤单抗组的患者接受皮下注射，治疗周期为39个周期或36个月，以先到者为准。主动监测组则接受常规的病情监测，不进行特殊治疗。
经过中位65.2个月的中位随访，达雷妥尤单抗组与积极监测组相比，疾病进展或死亡的风险降低51%（HR 0.49；95%CI：0.36-0.67；P<0.001）。达雷妥尤单抗组5年PFS率为63.1%，而积极监测组为40.8%。达雷妥尤单抗组5年总体OS率为93.0%，积极监测组为86.9%（图3）。
安全性方面，最常见的3级或4级不良事件是高血压，达雷妥尤单抗组为5.7%，积极监测组为4.6%。患者耐受性良好，不良反应可控。
图3. AQUILA研究的PFS和OS结果；来源：文献[4]
该研究结果表明，与积极监测相比，达雷妥尤单抗单药治疗对于高危SMM患者进展为活动性MM或死亡的风险显著降低，并且总体OS率更高。这些发现与之前的研究相呼应，显示早期干预可能延迟或预防器官损伤和疾病进展。
参考文献：
[1]靳凤艳,刘雪莲,李薇,冒烟型多发性骨髓瘤的预后分层及治疗.中华内科杂志,2017，56(07) : 519-522.
[2]钟玉萍,冒烟型骨髓瘤的研究进展.白血病·淋巴瘤,2016，25(08) : 454-456,460.
[3]菅原,严冬,陈文明,意义未明的单克隆丙种球蛋白血症和冒烟型骨髓瘤:生物学特征与早期治疗策略.白血病·淋巴瘤,2014，23(05) : 257-260.
[4]Dimopoulos MA, Voorhees PM, et al. Daratumumab or Active Monitoring for High-Risk Smoldering Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2024 Dec 9.
