2024年肺癌临床研究进展:靶向治疗与免疫疗法新突破

学术   健康   2025-01-17 17:30   上海  


2024年已悄然落下帷幕,回首这一年,肺癌领域无疑迎来了诸多突破与进展。从早期发现到晚期治疗,从精准医疗到免疫疗法,每一项新的成果都为患者带来了希望,并推动了整个肺癌治疗领域的前行。


正值岁末年初,【医会宝】与您共同回顾2024年肺癌领域的重要进展,尤其从“非小细胞肺癌和小细胞肺癌”两个角度进行盘点,探讨这一年来的研究成果与临床创新。从前沿的科研动态到未来的治疗展望,我们将带您走进肺癌诊疗的新时代。


非小细胞肺癌:新药联合治疗、靶向治疗的疗效与安全性评估



  • DUBLIN-3研究


对于没有驱动突变的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,仍存在迫切的需求,寻找既有效又耐受性好的二线和三线治疗方案。


上海交通大学医学院附属胸科医院韩宝惠教授等开展研究评估了普那布林联合多西他赛对比多西他赛单药治疗一线铂类药物治疗后进展的EGFR野生型NSCLC患者的疗效和安全[1]。在这项国际、多中心、单盲、平行组、随机对照的三期临床试验中,研究者们在澳大利亚、中国和美国的58个医学中心招募了患者。


符合条件的患者为已接受一线铂类化疗并出现进展的表皮生长因子受体(EGFR)野生型NSCLC的成人患者。患者按1:1的比例随机分配(采用独立的分层随机化方案,块大小为4),接受第1天静脉注射多西他赛75 mg/m²,并在第1天和第8天分别接受普那布林(30 mg/m²)或安慰剂,治疗周期为21天,直到疾病进展、不可接受的毒性反应、撤回或死亡。主要终点是意向治疗(ITT)人群的总生存期(OS)。安全性分析包括所有至少接受过一次研究药物或安慰剂的患者。


结果显示,普那布林联合多西他赛组在中位总生存期(OS)和中位无进展生存期(PFS)方面明显优于单独使用多西他赛的对照组。具体而言,联合治疗组的中位OS为10.5个月,相比之下,对照组为9.4个月(HR,0.82;95% CI,0.68-0.99;P=0.0399)。联合组的中位PFS为3.3个月,而对照组为2.8个月(HR,0.79;95% CI,0.66-0.96;P=0.0174)。此外,联合治疗组的客观缓解率(ORR)为14%,明显高于对照组的8.5%(P=0.0404)。

图片来源:参考文献[1]


在安全性方面,普那布林联合治疗组与对照组的不良事件发生率相似(分别为99.6%与99.3%),但在4级中性粒细胞减少症的发生率上,联合治疗组显著低于对照组(分别为27.8%与5.3%;P<0.0001)。这些结果表明,普那布林联合治疗具有更好的疗效,并且在耐受性方面具有优势。

  • EVOKE-01研究

由西班牙国立癌症中心的Luis Paz-Ares等人主持的一项随机、开放、多中心的三期临床试[2]评估了戈沙妥珠单抗(Dato-DXd)与多西他赛在铂类化疗和PD-(L)1抑制剂治疗后进展的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的疗效与安全性。

开放标签、III期EVOKE-01研究评估了沙库珠单抗(SG)与标准治疗药物多西他赛在铂类化疗、抗PD-(L)1治疗以及针对可行动基因组改变(AGA)的靶向治疗后进展的转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)患者中的疗效。。

患者按1:1的比例随机分配(根据组织学类型、对最后一疗程含抗PD-(L)1药物治疗的最佳反应以及是否接受过AGA治疗进行分层),分别接受沙库珠单抗(在第1天和第8天各进行一次10 mg/kg的静脉输注)或多西他赛(在第1天进行一次75 mg/m²的静脉输注),治疗周期为21天。主要终点是总生存期(OS)。关键次要终点包括研究者评估的无进展生存期(PFS)、客观缓解率、患者报告的症状评估和安全性。

结果显示,戈沙妥珠单抗组的中位总生存期(OS)为11.1个月,而多西他赛组为9.8个月(HR,0.84;95% CI,0.68-1.04;P=0.0534)。


图片来源:参考文献[2]


尽管未达到统计学显著性,但沙库珠单抗组在OS方面呈现出数值上的改善趋势。对于无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR),两组差异未达到显著性(PFS的HR为0.92;ORR分别为13.7% vs. 18.1%)。在安全性方面,戈沙妥珠单抗在3级及以上不良事件、停药和减量方面优于多西他赛(3级及以上不良事件的发生率为66.6% vs. 75.7%)。研究结果表明,戈沙妥珠单抗在延长生存期和改善耐受性方面具有潜在优势,为后线治疗提供了新的治疗选择。


  • TROPION-Lung01研究


由韩国成均馆大学医学院的Myung-Ju Ahn等人开展的3期临床试验与全球多中心III期TROPION-Lung01研[3]在评估戈沙妥珠单抗(Dato-DXd)与多西他赛在既往至少接受过一次治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的有效性和安全性,研究对象包括具有或不具有可靶向基因组改变的患者。


患者接受Dato-DXd 6 mg/kg或多西他赛75 mg/m²的治疗,每3周一次。主要终点为无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。次要终点包括客观缓解率、缓解持续时间和安全性。

图片来源:参考文献[3]



初步研究结果表明,Dato-DXd组在中位总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)上均表现出优于多西他赛组的趋势,其中中位OS分别为12.9个月和11.8个月(HR,0.94;95% CI,0.78-1.14),中位PFS分别为4.4个月和3.7个月(HR,0.75;95% CI,0.62-0.91;P=0.004)。

图片来源:参考文献[3]


此外,Dato-DXd组的肿瘤缓解率显著高于多西他赛组(26.4% vs. 12.8%)。在安全性方面,Dato-DXd治疗的耐受性较好,且≥3级不良事件的发生率明显低于多西他赛组(26% vs. 42%)。

  • LUMINOSITY研究

Telisotuzumab vedotin(Teliso-V)是一种靶向c-Met的抗体药物偶联物,载药为单甲基奥瑞斯塔丁E(monomethyl auristatin E),具有细胞毒性。II期LUMINOSITY试[4]临床试验注册号:NCT03539536)的目的是确定适合使用Teliso-V治疗的c-Met蛋白过表达非小细胞肺癌(NSCLC)患者群体(第一阶段),并在第二阶段扩大选定的患者群体进行疗效评估。第二阶段入组了未经治疗的非鳞状表皮生长因子受体(EGFR)野生型NSCLC患者。

符合条件的患者为局部晚期/转移性c-Met蛋白过表达的NSCLC患者,且此前接受了≤2个治疗方案(包括≤1个系统性化疗方案)。在非鳞状EGFR野生型NSCLC中,c-Met蛋白过表达定义为≥25%的肿瘤细胞显示31染色(高表达[≥50% 31];中等表达[≥25%–<50%])。Teliso-V每两周1次给药,剂量为1.9 mg/kg。主要终点是独立中央评审的总反应率(ORR)。

一项单臂二期试验结果显示,Telisotuzumab vedotin在EGFR野生型且c-MET高表达的患者中,整体反应率(ORR)为34.6%,中位反应持续时间(DOR)为9.0个月,中位无进展生存期(PFS)为5.5个月,中位总生存期(OS)为14.6个月;而在c-MET中等表达的患者中,ORR为22.9%,中位DOR为7.2个月,中位PFS为6个月,中位OS为14.2个月。治疗相关的不良反应通常可控。

小细胞肺癌:创新免疫联合治疗显著延长一线生存期



  • ADRIATIC研究


对于经过标准铂类化疗放疗联合治疗且在治疗后未出现疾病进展的LS-SCLC患者,度伐利尤单抗联合或不联合曲美木单抗的辅助治疗可能具有疗效。


ADRIATIC研究是一项III期、双盲、随机、安慰剂对照的临床试验[5],研究者将患者分配至以下三组:度伐利尤单抗(1500 mg)组、度伐利尤单抗(1500 mg)联合曲美木单抗(75 mg,4次剂量)组、以及安慰剂组,每4周给予一次,持续24个月。随机化根据疾病分期(I或II期 vs. III期)和是否接受预防性颅脑照射(是 vs. 否)进行分层。


本研究报告了首个计划中的中期分析结果,主要终点为总生存期和无进展生存期(根据“实体肿瘤反应评估标准”(RECIST v1.1),由盲法独立中央评审评估),并对比度伐利尤单抗与安慰剂的效果(数据截止日期:2024年1月15日);度伐利尤单抗联合曲美木单抗组的结果仍然保持盲法。


共264名患者被分配至度伐利尤单抗组,200名患者分配至度伐利尤单抗联合曲美木单抗组,266名患者分配至安慰剂组。度伐利尤单抗治疗显著延长了总生存期,相较于安慰剂组,度伐利尤单抗组的中位总生存期为55.9个月(95%置信区间:37.3个月至未达),而安慰剂组为33.4个月(95%置信区间:25.5个月至39.9个月);死亡风险的风险比为0.73(98.321%置信区间:0.54至0.98;P=0.01)。

图片来源:参考文献[5]


同时,度伐利尤单抗治疗显著延长了无进展生存期,度伐利尤单抗组的中位无进展生存期为16.6个月(95%置信区间:10.2至28.2个月),而安慰剂组为9.2个月(95%置信区间:7.4至12.9个月);进展或死亡的风险比为0.76(97.195%置信区间:0.59至0.98;P=0.02)。接受度伐利尤单抗治疗的患者中,发生3或4级严重不良事件的比例为24.4%,而安慰剂组为24.2%;不良事件导致治疗中断的患者分别为16.4%和10.6%;不良事件导致死亡的患者分别为2.7%和1.9%。度伐利尤单抗组有3.1%的患者发生了3或4级的肺炎或放射性肺炎,而安慰剂组为2.6%。


该研究结果显示,在LS-SCLC患者中,度伐利尤单抗的辅助治疗显著延长了总生存期和无进展生存期,优于安慰剂治疗。


  • DeLLphi-301研究

Tarlatamab是一款靶向DLL3/CD3的潜在“first-in-class”双特异性T细胞衔接蛋白免疫疗法,能够通过与小细胞肺癌(SCLC)细胞表面的delta-like配体3(DLL3)以及T细胞表面的CD3结合,促进T细胞介导的癌细胞溶解。

2024年5月,Tarlatamab获得FDA的加速批准,用于治疗铂类化疗期间或之后病情进展的广泛期小细胞肺癌,成为SCLC领域首个获批的双抗药物。此次获批是基于DeLLphi-301研究[6],这是一项开放标签、国际II期研究,纳入了至少接受过两线治疗后病情进展的复发耐药SCLC患者,随机接受10mg或100mg Tarlatamab治疗,主要研究终点为由盲法独立中央评审(BICR)评估的客观缓解率(ORR)、安全性和Tarlatamab血清浓度。


图片来源:参考文献[6]


患者为先前接受过治疗的小细胞肺癌患者,接受每两周(Q2W)10mg或100mg的Tarlatamab治疗。主要终点是由盲法独立中央评审(RECIST 1.1)评估的客观缓解率(ORR)。其他终点包括缓解持续时间(DoR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。患者来自亚洲、欧洲和北美地区,并进行按地区(亚洲地区[AR]与非亚洲地区[NAR])的亚组分析。


在100名接受10mg Tarlatamab治疗的患者中,41名来自亚洲地区。中位随访时间为16.6个月。基线评估时,铂类敏感期<90天的患者(亚洲地区为36.6%,非亚洲地区为22.0%)、ECOG表现状态为1的患者(亚洲地区为85.4%,非亚洲地区为66.1%)、以及从不吸烟的患者(亚洲地区为17.1%,非亚洲地区为1.7%)的分布情况。对于亚洲地区的10mg剂量组,ORR为46.3%,缓解持续时间(mDoR)为7.2个月,无进展生存期(mPFS)为5.4个月,总生存期(mOS)为19.0个月。安全性分析显示,最常见的治疗相关不良事件(AE)是细胞因子释放综合症(CRS);亚洲地区为48.8%,非亚洲地区为54.4%,大多数为1级或2级。3级CRS的发生率较低(亚洲地区为0%,非亚洲地区为1.1%),且未见4级或5级事件。由于治疗相关不良事件导致的停药很少(亚洲地区为0%,非亚洲地区为5.6%)。

该项研究结果表明,Tarlatamab在治疗复发小细胞肺癌方面展现出显著的疗效,特别是在亚洲地区的患者中,显示出持久的反应并具有可管理的安全性。

在2024年世界肺癌大会(WCLC)上,更新的DeLLphi-301研究数据显示,在20.7个月的随访后,中位总生存期(OS)为15.2个月,刷新了复发SCLC的生存记录。这也标志着Tarlatamab有望打破传统化疗药物在复发SCLC中的单一治疗地位。2024年,NCCN和ASCO小细胞肺癌指南均将Tarlatamab列为SCLC二线治疗的推荐药物。目前,Tarlatamab对比标准化疗二线治疗SCLC的III期研究正在进行中,同时,Tarlatamab联合度伐利尤单抗维持治疗扩展期SCLC(ES-SCLC)的III期研究,以及Tarlatamab巩固治疗局限期SCLC(LS-SCLC)的III期研究也在积极开展。

  • ETER701研究

尽管将免疫检查点抑制剂(ICI)与铂类化疗联合使用,已在多项III期研究中显示出中位OS期的显著延长(2至4个月),但该生存期依然停滞在12.3~15.8个月之间。为了在这一治疗领域实现更大的突破,研究者探索了多种联合治疗策略,包括在免疫联合化疗基础上增加CTLA-4抑制剂和TIGIT抑制剂,但这些方案未能取得显著成功。

2024年5月,国家药品监督管理局(NMPA)批准了安罗替尼联合贝莫苏拜单抗和化疗作为ES-SCLC的初治一线治疗方案,标志着这一疾病治疗的新突破。此次批准基于中国研究者设计的ETER701研究(III期随机对照研究),该研究创新性地将多靶点抗血管生成药物安罗替尼与PD-L1抑制剂贝莫苏拜单抗联合化疗,评估其在ES-SCLC一线治疗中的疗效与安全性。


图片来源:参考文献[7]


ETER701研究纳入了来自中国72家中心的738例患者,主要研究终点为IRC评估的无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)。研究结果显示,安罗替尼与贝莫苏拜单抗和化疗联合治疗ES-SCLC的OS期达到了19.3个月,PFS期为6.9个月,刷新了ES-SCLC一线治疗的生存纪录。这一成果在2024年10月发表在《Nature Medicine》期刊,并成为ES-SCLC一线治疗的新标杆和新选择。


图片来源:参考文献[7]


此外,安罗替尼作为一种多靶点抗血管生成药物,已在中国获得批准用于三线治疗ES-SCLC,并显示出与免疫检查点抑制剂联合使用的潜在协同效应。在一项1b期剂量递增研究中,安罗替尼与Benmelstobart(TQB2450,PD-L1抗体)联合使用,表现出良好的安全性和疗效。随后的ETER701研究进一步确认了这一联合治疗的临床优势,推动了这一新治疗策略的发展。

END

参考文献:

[1]Han B, Feinstein T, Shi Y, et al. Plinabulin plus docetaxel versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based regimen (DUBLIN-3): a phase 3, international, multicentre, single-blind, parallel group, randomised controlled trial[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2024, 12(10): 775-786

[2]Paz-Ares L G, Juan-Vidal O, Mountzios G S, et al. Sacituzumab Govitecan Versus Docetaxel for Previously Treated Advanced or Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer: The Randomized, Open-Label Phase III EVOKE-01 Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024: JCO. 24.00733

[3]Ahn M J, Tanaka K, Paz-Ares L, et al. Datopotamab deruxtecan versus docetaxel for previously treated advanced or metastatic non–small cell lung cancer: The randomized, open-label phase III TROPION-Lung01 study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024: JCO-24-01544.

[4]Camidge D R, Bar J, Horinouchi H, et al. Telisotuzumab Vedotin Monotherapy in Patients With Previously Treated c-Met Protein–Overexpressing Advanced Non-Squamous EGFR-Wildtype NSCLC in the Phase 2 LUMINOSITY Trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024: JCO. 24.00720.

[5]Cheng Y, Spigel D R, Cho B C, et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in limited-stage small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2024, 391(14): 1313-1327.

[6]Cho B C, Ohashi K, Izumi H, et al. 626MO Tarlatamab in previously treated small cell lung cancer (SCLC): Subgroup analysis of patients from the Asia region in the phase II DeLLphi-301 study[J]. Annals of Oncology, 2024, 35: S1632-S1633.

[7]Cheng Y, Chen J, Zhang W, et al. Benmelstobart, anlotinib and chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer: a randomized phase 3 trial[J]. Nature Medicine, 2024: 1-10.

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