（下篇）新药迭出潮涌生——2024年晚期乳腺癌临床研究进展年终盘点！

2024年乳腺癌领域的临床研究成果丰硕，尤其是在晚期治疗领域，多种创新药物层出不穷，如PI3Kα抑制剂、靶向TROP-2的ADC药物、口服SERD药物等不断拓宽晚期患者的治疗选择，延长患者的生存。

正值岁末年初，【医会宝】与您一起盘点2024年乳腺癌领域的这些“里程碑与大事件”！上篇“早期乳腺癌的局部治疗和系统治疗”已进行详细梳理，详见：（上篇）繁花似锦临床路——2024年早期乳腺癌临床研究进展年终盘点！

本文下篇将从“HR+/HER2-乳腺癌、HER2低表达乳腺癌、HER2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌”四个角度盘点2024年“晚期乳腺癌系统治疗”的研究进展，以飨读者。

图源：摄图网

• INAVO120 研究：精准靶向PIK3CA突变，助力HR+乳腺癌一线治疗

PIK3CA基因突变在HR+乳腺癌中约占35%~40%，是晚期患者的不良预后因素。INAVO120研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估PI3Kα抑制剂Inavolisib或安慰剂+哌柏西利+氟维司群在PIK3CA基因突变的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌一线治疗的疗效。该研究全文于2024年10月31日正式见刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。

研究共纳入了325名患者，结果显示，Inavolisib组的中位PFS为15.0个月，而安慰剂组仅为7.3个月（HR 0.43；P<0.001）。Inavolisib组中58.4%的患者出现了客观缓解，而安慰剂组仅为25.0%。截至随访时，Inavolisib组的18个月OS率为73.7%，对照组为67.5%；目前中位OS数据尚不成熟，有待更长时间的随访。

图1. PFS数据；来源：文献[1]

图2. ORR数据；来源：文献[1]

在安全性方面，Inavolisib组和安慰剂组的3级或4级中性粒细胞减少症发生率分别为80.2%和78.4%；3级或4级高血糖发生率分别为5.6%和0%；不良反应可控。

该研究结果表明，Inavolisib联合哌柏西利和氟维司群为PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者提供了新的治疗选择，有望改善预后并提高生活质量。

• TROPION-Breast01研究：打破内分泌耐药困局，引领HR+乳腺癌后线治疗
  

2024年9月12日，TROPION-Breast01研究（以下简称“TB-01研究”）全文在线发表于美国《临床肿瘤学杂志》（JCO）。

TB-01研究是一项全球多中心、随机、开放标签的III期研究，旨在评估靶向Trop-2的ADC药物Dato-DXd对比研究者选择的单药化疗（艾立布林、卡培他滨、长春瑞滨或吉西他滨）在既往内分泌治疗进展或不适合内分泌治疗（必须至少接受过1种系统性治疗方案）的不可手术切除或转移性HR+/HER2低表达或阴性（IHC 0，1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌患者中的疗效与安全性。

2024年ESMO ASIA大会上，TB-01研究报告了中国队列结果。TB-01研究共纳入732例患者，其中83例为中国患者。结果显示，Dato-DXd组和化疗组经BICR评估的中位PFS分别为8.1个月和4.2个月（HR 0.54；P=0.0329）；研究者评估的中位PFS分别为6.1个月和4.2个月（HR 0.49；P=0.0080）。此外，Dato-DXd组的ORR相较化疗组更高（38.6% vs 17.9%）。

图3. TB-01研究中国队列的PFS；来源：文献[3]

图4. TB-01研究中国队列的ORR；来源：文献[3]

在安全性方面，Dato-DXd组与化疗组的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为97.7%和83.3%，其中≥3级TRAEs发生率分别为27.3%和55.6%；Dato-DXd的不良反应可控，耐受性良好。

TB-01研究的中国队列结果表明，Dato-DXd有望为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后的HR+晚期乳腺癌患者后线治疗带来新的选择。

• EMBER-3研究：口服SERD药物在ER+晚期乳腺癌治疗中的新突破

2024年SABCS全体大会上公布了EMBER-3研究的主要分析结果，并于12月11日同步见刊NEJM。

EMBER-3是一项开放标签的III期临床试验，旨在评估口服SERD药物Imlunestrant在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效。这些患者在芳香化酶抑制剂治疗期间或之后出现疾病复发或进展，无论是否联合CDK4/6抑制剂。

研究共纳入874名患者，随机分为三组：Imlunestrant单药治疗组、标准内分泌单药治疗组（包括口服依西美坦或氟维司群）以及Imlunestrant+阿贝西利治疗组。

在256名ESR1突变患者中，Imlunestrant组的中位PFS为5.5个月，而标准治疗组为3.8个月；在19.4个月时，估计的两组限制性平均生存时间分别为7.9个月和5.4个月，差异显著（P<0.001）。

在所有患者中，Imlunestrant组的中位PFS为5.6个月，与标准治疗组的5.5个月相比，差异无统计学意义（P=0.12）。然而，Imlunestrant+阿贝西利组的中位PFS显著优于Imlunestrant单药治疗组，分别为9.4个月和5.5个月（P<0.001）。

图5. ESR1突变患者（A）和所有患者（B）中Imlunestrant组和标准治疗的PFS；来源：文献[4]

图6. 所有患者中，Imlunestrant+阿贝西利组和Imlunestrant组的PFS；来源：文献[4]

在安全性方面，Imlunestrant单药治疗组的3级或以上不良事件发生率为17.1%，标准治疗组为20.7%，而联合治疗组为48.6%。

该研究结果表明，对于ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，尤其是那些存在ESR1突变的患者，Imlunestrant单药治疗可显著延长PFS。此外，Imlunestrant+阿贝西利联合治疗在所有患者中均显示出显著的PFS改善，无论ESR1突变状态如何。这些发现为晚期乳腺癌的治疗提供了新的口服治疗方案，有望改善患者的治疗体验和预后。

• BROPTIMA研究：放化疗联合TKI破局HER2+乳腺癌脑转移困境
  

HER2+乳腺癌患者中，脑转移的发生率较高，且预后极差。传统治疗方法包括局部放疗或手术，但超过50%的患者在放疗后一年内会出现局部复发或新的脑部病灶。

2024年1月4日，由复旦大学附属肿瘤医院郭小毛/俞晓立/杨昭志教授团队开展的一项单中心、单臂、Ⅱ期临床研究（BROPTIMA研究）在线发表于JAMA Oncology，该研究评估了颅脑局部放疗联合吡咯替尼、卡培他滨治疗HER2+晚期乳腺癌脑转移的安全性与有效性。

研究共入组40名HER2+乳腺癌伴脑转移患者，中位年龄50.5岁。患者接受分次立体定向放疗或全脑放疗，并从放疗首日起至放疗结束后第七天开始接受吡咯替尼和卡培他滨治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

结果显示，中位随访17.3个月，1年中枢神经系统（CNS）-PFS率达74.9%，中位CNS PFS为18.0个月。1年PFS率为66.9%，中位PFS为17.6个月。CNS-ORR率高达85%，目前中位OS尚未达到。

图7. CNS-PFS（A）和整体PFS（B）；来源：文献[5]

图8. 颅内病灶缓解情况（A）和治疗持续时间（B）；来源：文献[5]

安全性方面，3级或以上腹泻发生率为7.5%。在接受分次立体定向放疗的67个患者中，有4个（6.0%）出现无症状放射性坏死。大多数患者在不同时间点的简易精神状态检查（MMSE）评分中保持神经认知功能。

该试验结果表明，放疗联合吡咯替尼和卡培他滨治疗HER2+晚期乳腺癌伴脑转移患者，可带来长期颅内生存益处，且安全性可接受。这一联合治疗方案值得在随机临床试验中进一步验证。

• DESTINY-Breast06研究：T-DXd进一步拓宽HER2低表达人群

DESTINY-Breast06研究（以下简称“DB-06研究”）是一项全球性、随机化、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在评估相较于研究人员选择的化疗方案（TPC：卡培他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇），T-DXd治疗HR+/HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2-ultralow（0<IHC<1+）晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。

入组的患者既往晚期阶段未接受过化疗，并且在CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗6个月内疾病进展，或在转移性阶段中接受过至少两线内分泌治疗。

2024 ASCO大会中，DB-06研究首次公布结果。研究共纳入HER2-low患者713例，HER2-ultralow患者153例。HER2-low队列中，T-DXd组中位PFS达到13.2个月，TPC组仅为8.1个月，疾病进展或死亡风险降低38%。HER2-ultralow队列中，PFS获益与HER2-low人群一致，T-DXd组中位PFS为13.2个月，TPC组为8.3个月。

图9. HER2-low队列的中位PFS；来源：文献[6]

图10. HER2-ultralow队列的中位PFS和OS；来源：文献[6]

关于T-DXd的DB系列研究梳理详见：一文盘点！璀璨之星T-DXd在乳腺癌治疗中的最新进展，有望重塑抗HER2治疗格局

• ASCENT研究：Trop-2 ADC药物为TNBC患者治疗带来新希望

2024年2月29日，ASCENT研究的最终OS结果见刊于JCO杂志。ASCENT研究是一项国际、多中心、随机、对照Ⅲ期临床试验，旨在比较戈沙妥珠单抗（SG）与TPC的疗效。

研究纳入了529 例既往接受过至少二线化疗的mTNBC患者，按照1:1随机分组，分别接受SG或TPC（卡培他滨、艾立布林、长春瑞滨或吉西他滨）直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。

结果显示，在ITT人群中，SG治疗组的mPFS达4.8个月，TPC组仅1.7个月（HR=0.41）。此外，SG治疗组的mOS达11.8个月，而TPC组为6.9个月（HR=0.51），表明SG降低了49%的疾病进展或死亡风险。

图11. ITT人群的mPFS结果；来源：文献[7]

 图12. ITT人群的mOS结果；来源：文献[7]

安全性方面，治疗相关的不良事件（TEAEs）导致治疗中断的比例在SG组和TPC组均低于5%，且没有治疗相关的死亡报告。常见的3级及以上TEAEs为中性粒细胞减少症（52%）、腹泻（12%）及白细胞减少症（11%）。

关于ASCENT研究的具体分析详见：聚焦Trop-2靶点，戈沙妥珠单抗实力展现，为晚期TNBC患者带来生存新希望

• DORA研究：有望实现TNBC去化疗维持治疗

晚期TNBC的治疗通常依赖于紫杉类或铂类为基础的化疗。2024年4月1日，Clinical Cancer Research杂志在线发布了DORA研究的最新结果。

DORA研究是一项非比较性、多中心、随机II期临床试验，旨在评估PARP抑制剂奥拉帕利联合或不联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗，作为无化疗维持治疗在铂类药物预处理的晚期TNBC患者中的疗效。

研究共纳入45名患者，随机分配至奥拉帕利单药组（23人）和奥拉帕利+度伐利尤单抗联合治疗组（22人）。

中位随访9.8个月，奥拉帕利单药组和联合治疗组的中位PFS分别为4.0个月和6.1个月，均显著优于历史对照组；临床获益率分别为44%和36%。值得注意的是，无论患者是否携带gBRCA突变或PD-L1状态如何，均观察到持续的临床获益，尤其是在对铂类化疗有完全或部分响应的患者中更为明显。安全性方面，未报告新的安全信号，不良事件大多可通过剂量调整得到控制。

图13. 中位PFS结果；A，单用奥拉帕利 B，奥拉帕利+度伐利尤单抗；来源：文献[8]

DORA研究表明，奥拉帕利单药或联合度伐利尤单抗的无化疗维持治疗方案在铂类化疗敏感的晚期TNBC患者中显示出比预期更长的PFS，为患者提供了一种可能避免化疗相关副作用的长期治疗选择。尽管样本量较小且缺乏标准对照组，但对于铂类化疗有响应的患者，维持PARP抑制治疗可能是一种有前景的治疗策略，值得进一步研究。