目前，对于复发难治前体B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者，治疗后完全缓解（CR）率仍然较低。CD22作为一种跨膜糖蛋白，约90%以上的B-ALL表达CD22，当CD22与其配体或相应抗体结合后能迅速内化进入细胞，因此可作为B‐ALL治疗中抗体‐药物偶联物（ADC）的理想靶点。
奥加伊妥珠单抗是全球首个获批的特异性靶向CD22的ADC药物，也是我国新近获批用于治疗复发难治前体B细胞ALL的ADC药物。
一、药物结构和作用机制
奥加伊妥珠单抗是一种靶向CD22的ADC，相对分子质量约为160×103，主要由三个部分组成，即重组人源化免疫球蛋白G亚型4（IgG4）κ抗体伊珠单抗（可特异性识别人CD22）、N-乙酰-γ-刺孢霉素（Calich‐DMH，可导致双链DNA断裂）以及可酸解的连接子［由4-（4'4-乙酰苯氧基）-丁酸（AcBut）和3-甲基-3-巯基丁烷酰肼（被称为二甲酰肼，将N-乙酰-γ-刺孢霉素与伊珠单抗共价结合）组成］。
每个伊珠单抗分子结合的刺孢霉素衍生物的平均数量大约为6个（范围为2～8个）。
CD22在B-ALL中高表达，是奥加伊妥珠单抗的理想作用靶点，奥加伊妥珠单抗主要通过以下机制发挥治疗作用：①伊珠单抗可特异识别CD22，与表达CD22的肿瘤细胞结合，进而实现ADC-CD22复合物内化；②利用水解断开连接子，在肿瘤细胞内释放出N-乙酰基-γ-刺孢霉素二甲基酰肼；③N-乙酰-γ-刺孢霉素二甲酰肼的活化进一步诱导肿瘤细胞DNA断裂，促使肿瘤细胞周期停滞和凋亡。
二、药代动力学
奥加伊妥珠单抗的平均血药浓度峰值为308ng／ml。每周期的平均模拟总曲线下面积（AUC）为100000ng·h·ml-1。
复发难治ALL患者在第4个周期达到稳态药物浓度。在多次给药后，预计到第4个周期时有5.3倍的奥加伊妥珠单抗蓄积。
在体外，Calich‐DMH与人血浆蛋白的体外结合率约为97%。在人体中，奥加伊妥珠单抗的总分布容积约12L。
一、适应证
奥加伊妥珠单抗在我国获批的适应证为成年人复发难治前体B细胞ALL。
二、用药前预处理
在用药前，建议使用皮质类固醇、解热药物和抗组胺药物进行预处理。对于外周血循环中有原始淋巴细胞的患者，在首次给药前，建议与羟基脲、类固醇和（或）长春新碱联合用药，以进行细胞减灭，使外周血原始细胞数≤10000-mm3。
三、用法、用量
治疗复发难治B-ALL的临床研究
在一项单中心开放标签的Ⅱ期临床试验中，49例复发难治CD22阳性B‐ALL患者（年龄6~80岁）接受奥加伊妥珠单抗治疗，总有效［CR+CRi+部分缓解（PR）］率为57%（28/49）。
在随后的更新分析中，入组患者增加至90例，总有效率为58%（CR率19%，CRi率39%），中位总生存（OS）时间为6.2个月，中位缓解持续时间（DoR）为7个月；40%（36/90）的患者后续接受了异基因造血干细胞移植（allo‐HSCT）。
图片来源：参考文献[2]
INO‐VATE是一项开放标签、双臂、随机、Ⅲ期临床研究，对比了奥加伊妥珠单抗与标准化疗在复发难治B‐ALL患者中的疗效和安全性，共纳入326例复发难治B‐ALL患者，其中70%以上的患者基线原始细胞比例≥50%。
主要研究终点结果显示，奥加伊妥珠单抗治疗组CR率显著高于标准化疗组（80.7%比29.4%，P＜0.001），且在达到CR的患者中，奥加伊妥珠单抗组微小残留病（MRD）阴性率亦显著高于标准化疗组（78.4%比28.1%，P＜0.001）。
图片来源：参考文献[3]
奥加伊妥珠单抗在显著提升缓解率和缓解深度的同时，也进一步提升了患者的生存获益，INO‐VATE研究最终结果显示，奥加伊妥珠单抗治疗组患者中位DoR（5.4个月比4.2个月，P=0.0071）、无进展生存（PFS）时间（5.0个月比1.7个月，P＜0.0001）及OS时间（7.7个月比6.2个月，P＝0.0105）均优于化疗组。
而且奥加伊妥珠单抗治疗组后续接受造血干细胞移植（HSCT）的患者比例较标准化疗组提升［48.2%（79/164）比22.2%（36/162），P＜0.0001］，其中以奥加伊妥珠单抗为首次挽救治疗后达CR/CRi且MRD阴性患者HSCT后生存获益最为显著（中位OS时间达15.6个月）。
参考文献：
[1]Kantarjian H, Thomas D, Jorgensen J, et al. Inotuzumab ozogamicin, an anti-CD22–calecheamicin conjugate, for refractory and relapsed acute lymphocytic leukaemia: a phase 2 study[J]. The lancet oncology, 2012, 13(4): 403-411.
[2]Kantarjian H, Thomas D, Jorgensen J, et al. Results of inotuzumab ozogamicin, a CD22 monoclonal antibody, in refractory and relapsed acute lymphocytic leukemia[J]. Cancer, 2013, 119(15): 2728-2736.
[3]Kantarjian H M, DeAngelo D J, Stelljes M, et al. Inotuzumab ozogamicin versus standard therapy for acute lymphoblastic leukemia[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(8): 740-753.
[4]Jabbour E, Gökbuget N, Advani A, et al. Impact of minimal residual disease status in patients with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia treated with inotuzumab ozogamicin in the phase III INO-VATE trial[J]. Leukemia Research, 2020, 88: 106283.
[5]注射用奥加伊妥珠单抗说明书
