急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种起源于骨髓和外周淋巴组织中的血液恶性肿瘤。ALL的发病率呈现双峰分布，第一个高峰在儿童早期，第二个高峰在50岁左右。与儿童相比，成人ALL的治疗更为困难，儿童治愈率接近90%，而60岁以下的年轻成人的治愈率为40%-60%，60岁及以上的老年成人仅为20%[1]。
几十年来，成人B细胞ALL的标准治疗一直是细胞毒性多药化疗，尽管80%-90%的成人B细胞ALL患者通过现有治疗方法实现完全缓解（CR），但许多患者最终会复发。在复发/难治性B细胞ALL（R/R B-ALL）成人中，通过挽救化疗的5年总生存（OS）率小于10%[1]，预后极差。因此，亟需更有效的新治疗方法提升疗效，延长患者生存。
在过去的十年中，已有多种新的免疫疗法被批准用于R/R B-ALL，其中，新型ADC药物奥加伊妥珠单抗（InO）为患者带来新的治疗希望。本文将详细综述InO的创新作用机制，以及其关键临床研究，以飨读者。
循历史脚印，回顾InO获批进程
InO是一种靶向CD22的ADC，基于INO-VATE临床试验的优异结果，2017年8月被美国食品药品管理局（FDA）批准用于复发或难治前体B-ALL的治疗。
2021年12月，InO在我国获批上市，为我国复发难治ALL患者提供了新的治疗手段[2]。
值得一提的是，在2024年3月6日，美国FDA批准了InO用于≥1岁的复发或难治性CD22阳性前体B-ALL儿童患者[3]。这意味着InO打破了年龄限制，儿童和成人均可用于治疗ALL（图1）。
图1. InO在ALL中的临床开发时间轴；来源：文献[4]
独特作用机制，发挥疗效最大化
CD22是一种I型跨膜糖蛋白，60%～90%的前体B细胞肿瘤表达CD22，90%以上的B‐ALL表达CD22，当CD22与其配体或相应抗体结合后能迅速内化进入细胞，因此可作为B‐ALL治疗中ADC的理想靶点[2]。
InO主要由三个部分组成，即重组人源化免疫球蛋白G亚型4（IgG4）κ抗体伊珠单抗（可特异性识别人CD22）、N‐乙酰‐γ‐刺孢霉素（Calich‐DMH，可导致双链DNA断裂）以及可酸解的连接子［由4‐（4'4‐乙酰苯氧基）‐丁酸（AcBut）和3‐甲基‐3‐巯基丁烷酰肼（被称为二甲酰肼，将N‐乙酰‐γ‐刺孢霉素与伊珠单抗共价结合）组成］[2]。
InO的作用机制：伊珠单抗可特异识别CD22，与表达CD22 的肿瘤细胞结合，进而实现 ADC‐CD22 复合物内化；利用水解断开连接子，在肿瘤细胞内释放出 N‐乙酰基‐γ‐刺孢霉素二甲基酰肼；N‐乙酰‐γ‐刺孢霉素二甲酰肼的活化，进一步诱导肿瘤细胞DNA 断裂，促使肿瘤细胞周期停滞和凋亡[2]（图2）。
图2. InO的作用机制；图源：文献[1]
InO作为挽救性单一疗法
早期研究（NCT01134575）
一项单中心、研究者发起的 II 期研究评估了InO作为 R/R B‐ALL挽救性单药治疗的疗效和安全性[5]。
研究纳入了49名接受过多次治疗的患者 （6-80 岁），每 3-4 周接受一次InO 1.8 mg/m2。结果显示，9 名患者获得 CR，总缓解率为 57%；63%的缓解患者达到MRD阴性，中位DoR约为6.3个月（图3）。
图3. DoR和EFS结果；图源：文献[5]
22名患者接受了造血干细胞移植（HSCT），其中 5 名发生静脉闭塞病/窦状阻塞综合征（VOD/SOS）。最常见的不良反应包括发热（59%）、低血压（27%）和肝毒性（胆红素升高29%，转氨酶升高57%）。
由于早期研究中出现的不良反应，InO剂量被调整为分次给药，第1天，第8天和第15天患者接受InO 0.8 mg/m2，每3-4周接受0.5 mg/m2，每个疗程的总剂量为1.8 mg/m2，以降低毒性。
随后研究（NCT01363297）
该研究进一步评估了调整后的InO剂量和分次给药方案[6]。研究纳入了72名患者（20-79岁），接受InO 1.8 mg/m2分次给药，最多六轮治疗。
研究结果显示，ITT人群中，CR/CRi 率为68%，MRD 阴性率为84%；中位OS为7.4个月（表1）。24 名患者（33%）接受了HSCT，其中4名（6%）发生VOD/SOS。最常见的不良反应包括血小板减少（46%）、恶心（35%）、中性粒细胞减少（31%）和发热性中性粒细胞减少（31%）。
表1. 疗效总结；来源：文献[6]
INO-VATE研究（NCT01564784）
INO-VATE研究[7,8]是一项多中心、随机、III 期试验，比较了InO单药治疗与标准治疗方案（高强度化疗）作为成人R/R B‐ALL一线或二线挽救性治疗的疗效和安全性。
研究纳入了260名年龄在 20-79 岁之间的 R/R B‐ALL患者。InO1.8 mg/m2（第1、8和15天分别为0.8、0.5和0.5 mg/m2），最多持续6个疗程；若患者达到 CR/CRi，则第一天剂量降至0.5 mg/m2。
最终结果显示，InO组的CR率显著高于标准化疗组（80.7% vs. 29.4%）；MRD 阴性率也显著高于标准化疗组（78.4% vs. 28.1%）；DoR、中位PFS、中位OS也明显更长（DoR：5.4个月 vs. 4.2个月；中位PFS：5.0个月 vs. 1.7个月；中位OS：7.7 个月 vs. 6.2个月）（图4、5）。
图4. mPFS结果；图源：文献[8]
图5 mOS结果；图源：文献[8]
InO作为联合疗法
MD安德森方案：
mini-HCVD+InO，联合或不联合Blinatumomab
在成人B-ALL的治疗中，InO已经展现出在挽救治疗中的潜力，研究者们开始探索如何将InO与不同强度化疗或其他靶向疗法结合，用于前线治疗。特别是针对老年患者，他们通常无法耐受高强度化疗，并且往往表现出高风险疾病特征，且接受HSCT的可能性较低。
首个将InO应用于前线治疗的试验是一项单臂II期研究（NCT01371630），该研究结合了InO与mini-HCVD（减量超分割环磷酰胺、长春新碱和地塞米松）治疗新诊断的Ph阴性B-ALL患者[9]（图6）。
图6. MD安德森方案：mini-HCVD + InO，联合或不联合Blinatumomab；图源：文献[1]
INITIAL-1研究（NCT03460522）
该研究评估了 InO 作为诱导治疗在老年Ph阴性B-ALL患者中的疗效[10]，治疗方案见图7。结果显示，在43名可评估的患者（年龄56-80岁）中，100%的患者达到了CR/CRi，MRD阴性率在第2疗程后达到53%。中位随访3年后，3年EFS率为55%，3年OS率为73%。
图7. INITIAL-1研究治疗方案；图源：文献[1]
EWALL-InO研究（NCT03249870）
该研究评估了InO联合低强度化疗在新诊断的Ph阴性B-ALL老年患者中的疗效[11]（图8）。结果显示，在131名接受治疗的患者（年龄55-84岁）中，90%的患者达到了CR/CRp，MRD阴性率达到81%。中位随访15个月后，2年OS率为 54%，2年无白血病生存率为 50%。
图8. EWALL-InO研究治疗方案；图源：文献[1]
MD安德森方案：
hyperCVAD+Blinatumomab，联合或不联合InO
虽然大多数前线InO研究都集中在老年患者上，但一项单臂II期研究（NCT02877303）评估了60岁及以下Ph阴性B-ALL患者中的治疗可行性
[12]。
患者接受了多达4个疗程的交替使用大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷的hyper-CVAD诱导治疗，随后是4个疗程的标准剂量Blinatumomab巩固治疗（图9）。
图9. MD安德森方案：hyper-CVAD + Blinatumomab，联合或不联合InO；图源：文献[1]
截至2023年6月，共有75名患者（年龄18-59岁）接受了治疗，其中38名未接受InO治疗，37名接受了InO治疗。CR率为100%，92%可评估患者实现了MRD阴性。
中位随访26个月后，3年OS率为88%，3年RFS为79%。在接受与未接受InO治疗的患者中，18个月RFS率分别为92%和76%，18个月OS率分别为100%和84%。31%的高危ALL患者在首次CR中接受了HSCT，没有患者发生VOD/SOS。
这些研究结果令人鼓舞，表明InO作为B-ALL的前线治疗具有高效性和良好的耐受性。
小结
除了被批准用于R/R B-ALL患者外，InO在其他多种治疗场景中也展现出了良好的前景。将InO与不同强度化疗和/或Blinatumomab联合使用的策略取得了极为积极的结果。
上述研究为未来的研究方向奠定了基础，也为InO在ALL标准治疗中的应用开辟了道路。但仍需进一步的研究来确定联合用药方案中的InO最佳剂量，以及前瞻性试验中药物的最佳组合和用药顺序。
参考文献：
[1]Kantarjian HM, Boissel N, Papayannidis C, Luskin MR, Stelljes M, Advani AS, Jabbour EJ, Ribera JM, Marks DI. Inotuzumab ozogamicin in adult acute lymphoblastic leukemia: Development, current status, and future directions. Cancer. 2024 Nov 1;130（21）:3631-3646.
[2]中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会,马军.奥加伊妥珠单抗治疗急性淋巴细胞白血病临床应用指导原则（2023年版）[J].白血病．淋巴瘤,2023,32（8）:449-456
[3]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-inotuzumab-ozogamicin-pediatric-patients-acute-lymphoblastic-leukemia
[4]Short NJ, Jabbour E, Jain N, Kantarjian H. Inotuzumab ozogamicin for the treatment of adult acute lymphoblastic leukemia: past progress, current research and future directions. J Hematol Oncol. 2024 May 11;17（1）:32.
[5]Kantarjian H, Thomas D, Jorgensen J, et al. Inotuzumab ozogamicin, an anti–CD22‐calecheamicin conjugate, for refractory and relapsed acute lymphocytic leukaemia: a phase 2 study. Lancet Oncol. 2012;13（4）:403‐411.
[6]DeAngelo DJ, Stock W, Stein AS, et al. Inotuzumab ozogamicin in adults with relapsed or refractory CD22-positive acute lymphoblastic leukemia: a phase 1/2 study. Blood Adv. 2017; 1(15): 1167-1180.
[7]Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al. Inotuzumab ozogamicin versus standard therapy for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2016; 375(8): 740-753.
[8]Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al. Inotuzumab ozogamicin versus standard of care in relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia: final report and long-term survival follow-up from the randomized, phase 3 INO-VATE study. Cancer. 2019; 125(14): 2474-2487.
[9]Kantarjian H, Ravandi F, Short NJ, et al. Inotuzumab ozogamicin in combination with low-intensity chemotherapy for older patients with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukaemia: a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2018; 19(2): 240-248.
[10]Stelljes M, Raffel S, Alakel N, et al. Inotuzumab ozogamicin as induction therapy for patients older than 55 years with Philadelphia chromosome-negative B-precursor ALL. J Clin Oncol. 2024; 42(3): 273-282.
[11]Chevallier P, Leguay T, Kim R, et al. Fractionated inotuzumab ozogamicin combined with low-intensity chemotherapy in older patients with newly diagnosed CD22+ Philadelphia chromosome (Ph)-negative B-cell precursor (BCP) acute lymphoblastic leukemia (ALL): results of the EWALL-INO study [abstract]. Blood. 2022; 140(supp 1): 6114-6116.
[12]Nguyen D, Kantarjian HM, Short NJ, et al. Updated results from a phase II study of hyper-CVAD, with or without inotuzumab ozogamicin, and sequential blinatumomab in patients with newly diagnosed B-cell acute lymphoblastic leukemia [abstract]. Blood. 2023; 142(supp 1):4245.
