胃癌是世界范围内常见的消化系统恶性肿瘤之一，尤其在中国，其发病率和死亡率均居前列。胃癌异质性极强，目前，临床上最常用的胃癌分型为Lauren分型（肠型、弥漫型、混合型）和WHO分型（乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌以及低黏附性癌），而产甲胎蛋白（AFP）胃癌（AFPGC）是胃癌中特殊且少见的类型。
AFPGC指血清AFP水平异常升高且排除其他病因的胃癌，或免疫组化染色组织AFP高表达的胃癌。其发病率极低，在世界范围内为1.3%~15%，国内报道为2.3%~4.6%。
AFPGC具有独特的临床病理特征，易发生肝转移和淋巴结转移，预后极差，晚期AFPGC患者5年生存率仅为4.4%，且易与肝细胞癌（HCC）混淆，有误诊、漏诊的可能，因此引起了人们的关注。
本文分享1例延迟诊治的AFPGC，旨在提高临床医生对本病的认识，以期早发现、早诊断、早治疗。
图1. 来源：摄图网
病例简介
病史摘要：患者，男性，72 岁，2023年8月体检发现AFP升高，1781.71 ng/ml（正常范围<7.00 ng/ml），常规排查肝癌和畸胎瘤，未能发现病灶而漏诊，延误最佳治疗时机。
3 个月后因“活动后胸闷气促”住院，贫血貌明显。实验室检查：大便隐血阳性，血红蛋白 61 g/L，AFP 进一步升高达19138.88 ng/ml。
全腹增强CT提示胃癌伴胃周、腹膜后淋巴结转移。胃镜病理：（胃体部）低分化腺癌（图2A），免疫组化AFP（＋）（图2B）。
PET/CT：胃癌伴胃周、腹膜后淋巴结转移；右侧锁骨上区、右侧腋下多发淋巴结显示，转移可能大；肝右叶多发低密度影，转移可能大。
图2. 患者胃镜病理检查结果 A：HE×400；B：甲胎蛋白阳性 免疫组化染色×400；来源：文献[2]
症状体征：体温 37.4℃，脉搏 106 次/min，呼吸 20 次/min，血压 130/69 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），贫血貌，全身皮肤巩膜无黄染，腹平软，全腹无压痛，无反跳痛，双下肢不肿。
诊断与鉴别诊断：
最终诊断：AFPGC伴胃周、腹膜后淋巴结转移、消化道出血、重度贫血。胃镜病理提示：胃体低分化腺癌，免疫组化 AFP（＋），未见肝样分化组织。结合血 AFP 极高，且排除其他可能引起 AFP 升高的疾病，故该患者 AFPGC 诊断明确。
鉴别诊断：（1）原发性肝癌。一种影像学检查显示有＞2 cm 的肝癌特征性占位性病变，同时伴有 AFP≥400 μg/L（排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝炎及转移性肝癌）。本例患者影像学检查未提示有肝癌特征性占位性病变，可排除原发性肝癌。
（2）畸胎瘤：来源于生殖细胞，分为成熟畸胎瘤（即良性畸胎瘤）和未成熟性畸胎瘤（恶性畸胎瘤）。良性畸胎瘤里含有很多种成分，包括皮肤、毛发、牙齿、骨骼、油脂、神经组织等；恶性畸胎瘤分化欠佳，没有或少有成形的组织，结构不清，恶性畸胎瘤的甲胎蛋白阳性率很高。本例患者影像学检查及组织病理学结果均不支持该诊断，故可排除畸胎瘤。
（3）胃肝样腺癌。根据组织结构上是否具有肝样分化区来定义，组织存在肝样分化区是胃肝样腺癌确诊依据。本例患者胃镜病理提示胃体低分化腺癌，免疫组化 AFP（＋），未见肝样分化组织，故诊断胃肝样腺癌依据不足。
治疗方法：患者年老且肿瘤晚期多发转移，其不具有手术指征，采用信迪利单抗注射液免疫治疗联合替吉奥胶囊口服化疗 1 个周期。
临床转归：患者治疗1周期后复查白细胞减少（1.55×109 /L），因药物不良反应而停药，复查甲胎蛋白（AFP）仍＞10000 IU/ml，患者放弃治疗而出院。
病例小结
多种疾病会导致AFP升高，而AFP显著升高常见于肝细胞肝癌、生殖腺胚胎癌（睾丸癌、卵巢癌、畸胎瘤等）等肿瘤性疾病，罕见于胃癌、肠癌、肾细胞癌、膀胱癌等；病毒性肝炎、肝硬化时AFP可轻度升高，一般不超过300 ng/ml。
本例患者AFP极度升高，最后意外地被诊断为胃癌。众所周知，胃癌中特异性较高的指标为CEA、CA724、CA199 等，AFP一般不常规检测。由于认识不足，临床中往往难以诊断，故造成该患者早期漏诊，延误治疗时机。
希望通过本案例，拓宽临床医生诊疗思路，减少漏诊及误诊率。AFP异常升高而未发现原发病灶时应考虑到胃癌可能性，从而提高这类患者根治性切除手术的比例，提高疗效。术后需监测血清AFP水平，以便了解肿瘤的复发和转移情况。
AFPGC的临床病理特征
1. 临床特征：AFPGC好发于60岁左右的男性，男女之比约为2：1，多发生于胃窦和胃体，临床表现无特殊。
（1）AFP高表达：AFPGC的最主要特征为伴有血清AFP的升高，且AFP的升高水平与患者的预后有关，AFP<20 ng/ml组、AFP 20~300 ng/ml组和AFP>300 ng/ml组患者的5年生存率分别为45.8%、17.8%和 7.7%。
（2）侵袭性强、早期易发生转移、病情进展迅速：对104例AFPGC患者术后长期随访的结果显示，肝转移发生率为60.6%，其中同时性肝转移发生率为6.7%，异时性肝转移发生率为57.7%，手术距离发现肝转移的中位时间为7.4个月，远远短于普通胃腺癌的20.6个月。
2. 病理特征：AFPGC的病理多为Bormann Ⅲ型胃癌，瘤体表面破溃出血，Lauren分型多为肠型。目前发现的AFPGC镜下表现至少包含3种不同形态的病理类型：
（1）分化形态类似于HCC，即胃肝样腺癌（HAS）（占AFPGC 的 55.6%77.8%）；
（2）胚胎性或卵黄囊来源的肿瘤类型（占AFPGC的4.4%~11.1%）；
（3）胚胎胃肠型，该类型肠化的胃黏膜能似胚胎性肠黏膜产生AFP（占AFPGC的 11.1%~26.7%）。
图3. 来源：摄图网
AFPGC的诊断标准
AFPGC临床较为少见，病理诊断是金标准。若原发灶或转移灶的免疫组化示 AFP（+）即可诊断为AFPGC。
AFPGC的治疗与预后
(一) 局部进展期AFPGC
总治疗原则参考普通胃腺癌。早期诊断及根治性手术切除是目前唯一治愈患者的手段。但是由于AFPGC进展迅速，肝转移率高，部分患者在确诊时已经失去手术机会。
接受根治性手术切除的患者，术后复发转移的概率同样高于普通胃腺癌。术后患者除常规监测血清AFP外，建议同时定期复查腹部超声或CT，以便早期发现肝转移。
(二) 晚期AFPGC
1. 化疗：对于失去手术机会的患者，姑息化疗为主要治疗方法。化疗药物的选择参考普通胃腺癌。多药联合化疗方案如替吉奥联合铂类以及紫杉醇联合铂类和氟尿嘧啶类的三药联合，在改善疗效方面具有治疗潜力。
2. 靶向治疗：由于AFPGC的具体发病机制尚未明确，目前尚无特效的靶向治疗，临床实践仍参考普通胃腺癌，包括针对HER2的曲妥珠单抗以及抗血管生成药物阿帕替尼和雷莫芦单抗。
3. 免疫检查点抑制剂：PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂在AFPGC治疗中显示出一定疗效。PD-1 抑制剂（替雷利珠单抗）联合抗血管生成药物（阿帕替尼）能够使部分患者获得完全持久缓解并且毒副作用轻，原发肿瘤和转移病灶逐渐缩小甚至消失，PFS可超过24个月。
4. 针对肝转移的局部治疗：对于不可手术切除的胃癌肝转移，经肝动脉化疗栓塞（TACE）也是治疗方法之一。建议选择丝裂霉素、吉西他滨和顺铂联合给药，且由于TACE 的安全性好，可以反复应用。
参考文献：
[1]王雅坤,张小田,产甲胎蛋白胃癌和胃肝样腺癌.中华肿瘤杂志,2017，39(11) : 801-807.
[2]郑跃,刘进,姚建平,延迟诊治的产甲胎蛋白胃癌1例.中国临床案例成果数据库,2024，06(01) : E2167-E2167.
[3]茅翔,罗奋,陈宗祐,等. 提高对胃肝样腺癌和产甲胎蛋白胃癌的认识.中华肿瘤杂志,2015，37(06) : 401-403.
[4]刘晓玲,杨牡丹,高峻,等. 51例产甲胎蛋白胃癌的临床病理特征和预后.中华肿瘤杂志,2015，37(03) : 231-234.
