子宫内膜癌（EC）是全球女性中第六大常见癌症，在美国和欧洲则是第四大常见癌症。尽管近年来对EC的治疗有所进展，但晚期或复发性EC患者的生存率仍然较低，5年生存率低于20%。
2024年11月26日，国际顶刊Journal of Clinical Oncology（IF：42.1）杂志在线发表了III期ENGOT-en9/LEAP-001研究全文。该研究探索了仑伐替尼+帕博利珠单抗的“可乐组合”（LENVAP）对比化疗（紫杉醇+卡铂）在晚期EC患者一线治疗中的疗效与安全性。
图1. 来源：文献[1]
LEAP-001研究概览
研究方法：
这是一项全球多中心、开放标签、随机、III期临床试验，在171个癌症治疗中心与欧洲妇科肿瘤试验组织（ENGOT）合作进行。共纳入842例III-IV期或复发性EC患者（既往未接受过化疗或接受新/辅助铂类化疗后疾病进展≥6个月），按1:1的比例随机分配至LENVAP组（420人；pMMR人群：320人）或化疗组（422人：pMMR人群：322人）。
LENVAP组接受仑伐替尼20mg每日一次+帕博利珠单抗200mg每3周一次；化疗组接受紫杉醇175mg/m2联合卡铂AUC 6 mg/mL/min每3周一次。主要终点是PFS和OS，在错配修复功能完整（pMMR）和所有患者人群中评估。次要终点包括ORR、生活质量（QoL）改善、安全性等。
表1. 入组患者基线特征
来源：文献[1]
研究结果：
在IA 2（最终预先指定的PFS正式分析）（数据截止日期，2022年12月19日）时:
在全人群中，LENVAP组的中位PFS为12.5个月，化疗组为10.2个月（HR=0.91）；LENVAP组的中位OS为37.7个月，化疗组为32.1个月（HR=0.93）。
在pMMR人群中，LENVAP组的中位PFS为9.6个月，化疗组为10.2个月（HR=0.99）；LENVAP组的中位OS为30.9个月，化疗组为29.4个月（HR=1.02）。
图2. pMMR人群与全人群的PFS结果；来源：文献[1]
亚组分析: 在dMMR患者和既往接受过（新）辅助化疗的患者中，LENVAP组显示出更好的PFS和OS结果。
在dMMR人群中，LENVAP组的中位PFS为31.8个月，化疗为9.0个月（HR，0.61）；两组均未达到中位OS（HR，0.57）。
图3. dMMR人群的PFS结果；来源：文献[1]
在既往接受过（新）辅助化疗的患者中，LENVAP组治疗的中位PFS为15.0个月，化疗为8.3个月（HR，0.52）；中位OS分别为34.2个月和22.1个月（HR，0.64）。
安全性：
LENVAP组中有79%的患者经历了3级或以上的治疗相关不良事件（TRAEs），而化疗组这一比例为67%。LENVAP组最常见的TRAEs是高血压、甲状腺功能减退、腹泻和蛋白尿；化疗组最常见的TRAE为脱发、贫血、恶心和中性粒细胞减少。总体而言，LENVAP的安全性与已知的不良事件概况一致，并未发现新的安全信号。
研究结论：
研究结果表明，在pMMR人群中，“可乐组合”并未达到预设的PFS或OS的统计标准，因此晚期EC患者一线治疗“去化疗”还有很长的路要走。但在某些亚组中，“可乐组合”显示出了潜在的疗效，如错配修复功能缺陷（dMMR）型患者和既往接受过（新）辅助化疗的患者，该研究结果强调在特定患者群体中进一步探索该联合疗法的潜力。
盘点仑伐替尼的临床应用
仑伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，帕博利珠单抗是一种抗PD-1单克隆抗体。两者联合的“可乐组合”已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于不存在微卫星高不稳定性（MSI-H）或错配修复功能缺陷（dMMR）晚期EC患者，这些患者既往接受全身治疗后病情进展，且不适合根治性手术或放疗。不过这一疗法尚未被国家药品监督管理局（NMPA）批准。
LEAP-001研究的结果为临床带来一定的启示，“可乐组合”作为晚期EC一线治疗尚待验证，不过可能为dMMR型患者带来新选择。
仑伐替尼和帕博利珠单抗在我国获批的适应症广泛，接下来重点盘点仑伐替尼的适应症与临床用法用量，以此为临床实践提供指导。
图4. 来源：摄图网
仑伐替尼适应症与临床应用
制剂与规格：胶囊：4mg、10mg
1、本品适用于既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。
用法用量：仑伐替尼在肝癌的药代动力学在临床上受到体重的显著影响：对于体重＜60kg 的患者，推荐剂量为 8mg/次，每天一次，口服；对于体重＞60kg 的患者，推荐剂量为 12mg/次，每天一次，口服。
注意事项：仑伐替尼应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可。如果患者遗漏一次用药且无法在 12 小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。切记不可一次服用两倍剂量，以免引起毒性反应。
2、与依维莫司联用治疗既往接受抗血管生成药物治疗失败或进展的晚期肾细胞癌；
3、与帕博利珠单抗联合用于晚期肾透明细胞癌的一线治疗（尚未获得NMPA批准，可在与患者充分沟通的情况下考虑使用）；
用法用量：与依维莫司联合，其推荐剂量为 18mg/次，每天一次，口服。而与帕博利珠单抗联合时，其推荐剂量为 20mg/次，每天一次，口服。需要根据病人耐受性进行仑伐替尼药物的剂量调整。
注意事项：1. 严重肾功能损伤和肝功能损伤的患者，仑伐替尼的剂量应改为 8～10mg/次，每天一次，口服。
2. 仑伐替尼应在每天固定时间服用，可与食物同服或不同服。如果患者遗漏一次用药且无法在 12 小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。
4、进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治分化型甲状腺癌患者。
用法用量：推荐剂量为 24mg/次，每天一次，口服，应持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
注意事项：1. 在接受仑伐替尼的患者中，应谨慎使用己知具有较窄治疗指数的 CYP3A4 底物（如阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁、苄普地尔）或麦角生物碱（麦角胺、二氢麦角胺）。
2.严重肾功能损伤和肝功能损伤的患者，仑伐替尼的剂量应改为 10mg。
3.仑伐替尼应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可。如果患者遗漏一次用药且无法在 12 小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。
参考文献：
[1]Marth C, Moore RG, et al. First-Line Lenvatinib Plus Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Advanced Endometrial Cancer: A Randomized, Open-Label, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2024 Nov 26:JCO2401326.
[2]新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2023年版）
