成人急性淋巴细胞白血病（ALL）患者，尤其是高肿瘤负荷的复发难治（R/R）患者，常常面临着严峻的治疗挑战，亟需新的治疗策略。新型药物奥加伊妥珠单抗（InO）是治疗R/R ALL患者的靶向CD22 ADC药物，为高肿瘤负荷患者提供了新的治疗希望。
本文将分享一例高肿瘤负荷的Ph+ B-ALL患者自体移植后复发的治疗案例。患者为36岁男性，初始治疗予以多种化疗联合TKI治疗方案，后进行自体干细胞移植，但移植4个月后出现复发，先后予贝林妥欧单抗、VCP、InO治疗，同时给予奥雷替尼靶向治疗。最终骨髓形态学达到CR，流式MRD、融合基因BCR/ABL P210均转为阴性，InO治疗期间不良反应可控，目前病情平稳，持续缓解。
虚拟案例
基本信息：男，36岁。
主诉：诊断Ph+ B-ALL且自体移植后4个月，间断发热、皮肤出血点2天。
现病史：患者1年前因“骨痛2周”前往医院就诊，确诊为Ph+ B-ALL。诊断后予以VDCP+伊马替尼方案，疗效评价骨髓形态CR，流式MRD可见10个异常B淋巴母细胞，BCR/ABL P210定量 0.2106%。后又予以CAM+达沙替尼、氟马替尼+VICP、DOAIE+氟马替尼等化疗方案，疗效评价骨髓形态CR，流式MRD阴性，融合基因BCR/ABL P210定量0。
化疗后约2个月，使用TBI+Cy+Cla+Ara-C方案进行移植前预处理、回输自体冻存干细胞，移植后第50天开始口服氟马替尼维持治疗，3个月后因血小板低，暂停氟马替尼，血小板最高50×109/L。患者自体移植后4个月，因“间断发热、皮肤出血点2天”再次前往医院就诊。
既往史：否认高血压、糖尿病、冠心病、慢性肾炎等疾病病史，其他无特殊。
个人史、婚育史及家族史：均无特殊。
实验室检查：
骨髓形态：增生明显活跃，原幼淋巴细胞约91%；
流式MRD-B-ALL：异常B淋巴母细胞占有核细胞的43.96%。
融合基因BCR/ABL P210阳性、定量：123.22%、ABL激酶阴性，WT1定量检测：0.84%。
诊断：Ph+ B-ALL自体移植后复发。
移植后复发治疗过程：
复发后予奥雷巴替尼（40mg qod）治疗约20天。疗效评价骨髓形态CR，流式MRD-B-ALL：异常B淋巴母细胞占有核细胞的45.78%，融合基因BCR/ABL P210阳性、定量：126.53%，WT1定量检测：0.10%。
先后予贝林妥欧单抗（17.5ug qd d1-28d）、VCP、奥加伊妥珠单抗（InO 0.8mg d1，0.5mg d8，0.5mg d15）治疗，同时给予奥雷巴替尼靶向治疗。
定期复查骨穿，均骨髓形态CR，流式MRD 阴性，融合基因BCR/ABL P210阴性、定量0，ABL激酶突变阴性。
InO治疗期间仅发生轻度恶心、呕吐，未发生贫血及感染发热等不良反应，血常规指标、肝功能指标、体温、心率、体重等均在正常可控水平，未发生VOD。
第30天血液学监测：血小板：75×109/L，中性粒细胞：1.8×109/L；总胆红素：15.5 µmol/L，AST：32U/L，ALT：27U/L。
目前患者病情平稳，呈持续缓解状态。
治疗心得
高疾病负荷是影响R/R ALL患者生存预后的重要因素。目前，关于R/R ALL的肿瘤负荷评定尚无统一的衡量标准，但一些临床研究将骨髓原始细胞比例（BMB）≥50%定义为高肿瘤负荷[1]，相较低肿瘤负荷，高肿瘤负荷R/R ALL患者病情往往进展迅速，生存预后更差[2]，此类患者的治疗难度较大。
Ⅲ期INO-VATE研究共纳入了326例R/R B‐ALL患者，其中70%以上的患者BMB≥50%[3]，表明肿瘤负荷较高。其事后分析显示[1]，与标准化疗组相比，不论R/R ALL患者是低（BMB%＜50%）肿瘤负荷，还是中（50%＜BMB%≤90%）、高（BMB%＞90%）肿瘤负荷，InO组患者的CR/CRi率、获得CR/CRi患者的MRD阴性率、中位PFS、中位OS，以及后续桥接HSCT患者的比例均显著较高（表1）。
其中，在高肿瘤负荷（BMB>90%）亚组中，InO组和标准化疗组的CR/CRi率分别为70% vs 16.7%，MRD阴性率分别为76.2% vs 40%，中位PFS分别为3.6个月 vs 1.3个月，中位OS分别为7.3个月 vs 3.9个月，后续桥接HSCT患者的比例分别为46.7% vs 3.3%。可见，InO可为高肿瘤负荷的R/R ALL患者带来持续的高应答率、深度缓解和长期生存获益。
表1. 按不同肿瘤负荷划分的疗效结局
基于此，美国国立综合癌症网络（NCCN）ALL诊疗指南（2024.V2）、CSCO恶性血液病诊疗指南（2024年）一致推荐InO作为高肿瘤负荷R/R ALL患者治疗的优选治疗手段[4,5]。
本文分享的案例中，患者自体移植后复发，原幼淋巴细胞约91%，属于高肿瘤负荷的R/R B-ALL患者。经奥雷巴替尼单药治疗后，疗效不佳，流式MRD-B-ALL异常细胞比例和融合基因定量均有所上升。为更有效地控制病情，患者先后接受贝林妥欧单抗、VCP化疗以及InO治疗，同时继续使用奥雷巴替尼靶向治疗。
InO为标准剂量给药方案，在治疗期间，患者定期复查骨穿，结果显示骨髓形态CR，流式MRD转为阴性，融合基因BCR/ABL P210也转为阴性，ABL激酶突变阴性。在InO治疗期间，患者仅发生轻度恶心、呕吐，未发生贫血及感染发热等不良反应，血常规指标、肝功能指标、体温、心率、体重等均在正常可控水平，未发生VOD。
目前患者病情平稳，呈持续缓解状态。这表明InO联合其他药物的治疗方案有效性高，且患者耐受性良好。该案例进一步证实了InO在高肿瘤负荷R/R B-ALL患者治疗中的优势，为未来的临床应用提供了宝贵的经验。
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参考文献：
[1]DeAngelo DJ, Advani AS, et al. Inotuzumab ozogamicin for relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia: outcomes by disease burden. Blood Cancer J. 2020 Aug 7;10(8):81.
[2]Schultz LM, Baggott C, et al. Disease Burden Affects Outcomes in Pediatric and Young Adult B-Cell Lymphoblastic Leukemia After Commercial Tisagenlecleucel: A Pediatric Real-World Chimeric Antigen Receptor Consortium Report. J Clin Oncol. 2022 Mar 20;40(9):945-955.
[3]Kantarjian H.M. et al. Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med, 2016. 375(8): p. 740-53.Clin Case Rep. 2023 Dec 9;11(12):e8289.
[4]NCCN GUIDELINE.2024 V2.ACUTE LYPHOMABLASTIC LEUKEMIA.
[5]中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南2022[M]. 北京：人民卫生出版社，2024.
