成人急性淋巴细胞白血病（ALL）患者常面临复发难题，预后通常较差。传统化疗方案在复发难治（R/R）患者的挽救治疗中疗效有限，难以满足临床需求。然而，新型抗体药物偶联物（ADC）奥加伊妥珠单抗（InO）的出现，为此类患者带来了新的治疗选择。
本文分享一例InO用于不移植R/R Ph+ B-ALL患者维持治疗的案例。该患者为62岁高龄患者，初始治疗使用了多种诱导化疗、巩固化疗、维持化疗方案，但耐受性较差、不良反应严重，未进行造血干细胞移植（HSCT）；约2年后首次复发，挽救治疗使用了TKI治疗、VP方案化疗、放疗；又经过约1年后再次复发，第二次挽救治疗使用InO联合TKI治疗，疗效评价骨髓形态学CR，缓解后继续接受InO维持治疗，治疗期间耐受性良好，无明显血象抑制及感染发热，未发生VOD。目前已停用维持治疗，无病生存约2年，病情平稳，呈持续缓解状态。
虚拟案例
基本信息：女性，62岁。
主诉：确诊B-ALL并治疗3年余，皮肤出血点2天。
现病史：患者5年前因“发热、背痛、乏力2周”前往医院就诊，完善相关检查后确诊为Ph+ B-ALL。诊断后予以VICP+IMA诱导化疗方案1个月，治疗期间反复发热，肠道感染、泌尿系统感染，肠麻痹，低钾血症，尿潴留加重，先后予环丙沙星、哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗。停疗后16天：骨髓形态示恢复期骨髓象，FACS-MRD 阴性，融合基因BCR/ABL P190阴性。
后行巩固化疗约6个半月，方案包括CAM+伊马替尼、HD-MTX+伊马替尼、VICP+伊马替尼、CAM+伊马替尼、EOACP+伊马替尼，疗效评估均显示骨髓形态达CR，MRD阴性。
后予以维持化疗约1年，方案包括VIP+IMA、MM +IMA、VP +IMA、VIP +IMA、VICP +IMA，疗效评估均显示骨髓形态达CR，MRD阴性。
经治疗后约2年，患者因“头痛20余天”入院，诊断为：Ph+ B-ALL骨髓分子生物学复发；髓外复发，中枢神经系统白血病。予以口服达沙替尼，腰穿示异常B淋巴母细胞21.75%；后予以VP方案化疗，疗效评估MRD阴性；后予以全颅脑+全脊髓照射放疗，及DAS+VP/MM方案间断维持化疗。治疗期间患者发生急性肠炎，对症处理后好转。
又经治疗后约1年，患者因”皮肤出血点“再次入院，实验室检查显示：血常规：WBC 7.15×109/L，HGB 85g/L↓，PLT 30×109/L↓，NEUT# 2.96×109/L，RET% 1.10%；骨髓细胞形态：增生明显活跃，原幼淋巴细胞约89%；流式细胞免疫荧光分析示：异常细胞群占有核细胞的40.96%，强表达CD10，CD34，表达CD19，弱表达 CD38，CD81，CD20，CD33，CD22；染色体核型：46，XX[10] ；融合基因筛查：BCR/ABL p190（定量）阳性，122.94%；诊断为Ph+ B-ALL血液学复发。
既往史：否认高血压、糖尿病、冠心病、慢性肾炎等疾病病史，其他无特殊。
个人史、婚育史及家族史：均无特殊。
再次复发治疗经过：
予以InO+奥雷巴替尼治疗（InO 0.8mg d1，0.5mg d8，0.5mg d15；奥雷巴替尼40mg po QOD）。
第4周疗效评价：骨髓形态学CR，FACS-MRD阴性，融合基因BCR/ABL P190阴性，ABL激酶突变阴性。
住院期间自觉腰部疼痛，经骨科会诊保守治疗、患者卧床休息后腰痛好转。InO治疗期间无明显血象抑制及感染发热，血常规指标（血小板、中性粒细胞）、肝功能指标（总胆红素、AST、ALT）等均在正常可控水平。
第45天血液学监测：血小板：70×109/L，中性粒细胞：1.7×109/L；总胆红素：14.5 µmol/L，AST：31U/L，ALT：26U/L。
2.5个月后，继续3个周期的InO（0.5mg）维持治疗，患者耐受性良好，未发生VOD。随访至今约2年，患者呈持续缓解状态，病情平稳。
治疗心得
在我国，成人ALL患者的复发难治比例高。国内一项研究显示，成人ALL患者中的总体无缓解和复发率分别为20.23%和40.84%[1]。一项针对R/R Ph- B-ALL成人患者的首个全国性、回顾性、真实世界研究亦显示，270例患者中，原发难治性占17%；首次CR后12个月内复发率为59%，≥2次复发者占18%[2]。
由此可见，R/R B-ALL患者的治疗面临着巨大挑战，而现有标准化疗用于R/R ALL挽救治疗效果不佳。有研究显示，化疗用于首次挽救治疗的CR率为30%，而第二次挽救治疗的CR率仅10%[3]。
此外，挽救化疗后的R/R ALL患者生存预后极差。一项德国成人ALL多中心研究组的回顾性分析显示，复发后挽救化疗的患者中位OS仅8.6个月，3年生存率约为24%[4]。
InO是首个获批用于治疗R/R B-ALL的ADC药物，其经典III期INO-VATE研究是首个在Ph+和Ph- R/R B-ALL患者中，比较InO治疗与标准化疗疗效和安全性的双臂研究[5]。该研究结果显示，InO组中80.7%的患者获得CR/CRi，大多数的缓解（72.7％）发生在第1个周期，3个周期内所有应答者（n=88）均获得CR/CRi。可见，InO治疗不仅可以提高患者CR/CRi率，且可实现快速应答。
另外，InO组中78.4%的应答者MRD转阴，在获得CR/CRi的患者中，与标准化疗相比，InO治疗的低、中和高肿瘤负荷亚组，MRD阴性率均较高。可见，InO治疗的MRD转阴率更高，且不受肿瘤负荷影响[5]。
值得一提的是，无论是首次挽救使用，还是第二次挽救治疗，InO组治疗的患者MRD阴性率较化疗组显著提升。总体而言，InO组和化疗组患者的MRD阴性率分别为56.2％（91/162）和11.8％（19/161）。此外，首次挽救的MRD阴性率高于第二次挽救，这支持相比标准化疗，首次挽救治疗使用InO的患者获益更大[6]。
安全性方面，InO组≥3 级感染发生率相对较低（InO 28% vs SoC 54%）；≥3 级骨髓抑制不良事件的发生率也相对较低（如血小板减少 InO 42% vs SoC 59%、贫血 24% vs 47%、白细胞减少 33% vs 42%）[5]，安全性可控。
另一方面，InO也可用于B-ALL患者的维持治疗。2024年EHA大会上公布了一项由上海交通大学医学院附属瑞金医院王瑾教授团队领导的中国真实世界研究[7]。该研究旨在评估固定剂量InO联合VP方案化疗治疗不同阶段B-ALL的疗效和安全性，并评估InO作为维持治疗的可行性。
研究纳入了2022年6月至2024年1月期间，在瑞金医院接受InO治疗的23例B-ALL患者。在InO输注前，患者接受一系列预处理以预防肝静脉闭塞病 (VOD)，包括水化和碱化、熊去氧胆酸、抗组胺药、非甾体抗炎药、止吐药和泼尼松。
结果显示，在17例接受InO治疗的R/R患者中，13例达到CR，6例达到MRD阴性。中位随访6.7个月，R/R 患者的mPFS为4.5个月，中位OS为7.6个月。
共有5例不符合移植条件的患者接受了InO作为维持治疗，包括2例R/R患者，2例CR但MRD阳性患者和1例InO治疗前MRD阴性患者。中位随访8.3个月，mPFS 和 mOS 尚未达到。仅1例R/R患者在InO维持治疗11.5个月后进展。所有患者在接受InO治疗期间均未发生VOD，表明预处理可有效预防VOD。总体不良反应可控，耐受性良好。
该研究为InO在中国B-ALL患者中的应用提供了重要的真实世界数据，并证实了其在不同阶段B-ALL患者中的疗效和安全性。此外，本研究还评估了InO作为维持治疗的可行性，为不符合移植条件的B-ALL患者提供了新的治疗选择。
本文分享的案例中，患者5年前确诊为Ph+ B-ALL，接受多种诱导化疗、巩固化疗、维持化疗方案，骨髓形态达CR；但治疗过程复杂且伴随多种不良反应，包括反复发热、肠道和泌尿系感染等。考虑到该患者属于高龄患者，且化疗期间耐受性较差，不良反应严重，如肠道感染等，临床上并未进行造血干细胞移植（HSCT）。
约治疗2年后，患者首次复发，诊断为Ph+ B-ALL骨髓分子生物学复发及中枢神经系统白血病，首次挽救治疗后骨髓形态再次达CR。然而，约1年后患者再次血液学复发，这为后续治疗带来了更高难度的挑战。
考虑到患者基础身体情况、既往治疗经历，第二次挽救治疗选择InO联合奥雷巴替尼治疗方案，疗效评价显示患者骨髓形态学达到CR，FACS-MRD阴性，融合基因BCR/ABL P190阴性；治疗期间患者无明显血象抑制及感染发热，不良反应可控。
患者缓解后继续接受3个周期的InO维持治疗，耐受性良好，未发生VOD。目前，持续缓解至今约2年，病情平稳。
该案例是不移植的R/R B-ALL的高龄患者，首次化疗挽救疗效不佳，不过在第二次复发后，InO挽救治疗实现了CR，并在缓解后继续接受3个周期的InO维持治疗，治疗期间耐受性良好，未发生VOD，为患者带来了约2年的持久缓解。可见InO疗效显著，不良反应可控，可为患者提供有效性、安全性双保障的治疗方案。
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参考文献：
[1]Mi JQ, Wang X, et al. Newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia in China (II): prognosis related to genetic abnormalities in a series of 1091 cases. Leukemia. 2012 Jul;26(7):1507-16.
[2]Ma J, Liu T, Jin J, Hu J, Liu Q, Wang J, Shen Z, Du X, Jiang B, Meng X. An observational study of Chinese adults with relapsed/refractory Philadelphia-negative acute lymphoblastic leukemia. Int J Hematol Oncol. 2018 Jul 25;7(2):IJH06.
[3]中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会. 白血病·淋巴瘤, 2023, 32(08):449-456.
[4]Gökbuget N, Stanze D, et al. Outcome of relapsed adult lymphoblastic leukemia depends on response to salvage chemotherapy, prognostic factors, and performance of stem cell transplantation. Blood. 2012 Sep 6;120(10):2032-41.
[5]Kantarjian H.M. et al. Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med, 2016. 375(8): p. 740-53.Clin Case Rep. 2023 Dec 9;11(12):e8289.
[6]Jabbour E et al. EHA 2019. Poster presentation PS950.
[7]Jin Wang, Sijie Tang, et al.EHA 2024. Abstract: PB2349.
