原发性支气管肺癌，简称“肺癌”，是全球范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一，可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两大类。近年来，女性肺癌的发病率显著上升，且多数为肺腺癌。与欧美国家相比，亚洲人群中非吸烟女性的肺癌发生率显著高于欧美人群，推测可能与二手烟暴露和厨房等场所的环境油烟暴露有关。
肺癌的早期症状较为隐匿，且临床上缺乏有效的早期发现手段，导致大部分肺癌患者就诊时已经发生远处转移。常见转移部位有区域淋巴结、肾上腺、骨骼、脑和肝脏等，但转移至生殖系统较为少见，尤其是转移至子宫内膜更为罕见。
本文分享一例以异常阴道出血为首发症状的肺腺癌子宫内膜转移病例，旨在提高临床医生对该罕见疾病的认识，避免误诊和漏诊。
图1. 来源：摄图网
病例报告
患者为50岁女性，因异常阴道出血持续2个月余，于2021年5月25日收入南京医科大学附属常州市第二人民医院治疗。患者既往月经规律，经期5-8天，月经周期27-34天，月经量正常，末次月经为2021年4月20日，白带正常。2个月前，患者无明显诱因出现异常阴道出血，间歇性，量少，暗红色，不伴有下腹痛，未予重视。
2021年5月14日，至妇科门诊就诊，行阴道超声示：子宫大小约5.4 cm x 4.0 cm x 4.7 cm，形态正常，肌壁内部回声均匀；子宫内膜厚约0.6 cm，宫腔内可见宫内避孕器回声；双侧卵巢萎缩，未见明显卵泡结构。彩色多普勒血流成像（CDFI）示：子宫肌壁内见点状和条状血流信号。人乳头瘤病毒（HPV）分型检测未见异常。宫颈液基薄层细胞学检査（TCT）示：可疑腺癌（子宫内膜）。
门诊当天予以取环和诊断性刮宫，组织病理检查示：（宫内物）纤维组织中见散在多量异型细胞，倾向低分化癌，需结合临床排除转移可能（图2）。患者就诊时无咳嗽咳痰，无发热，无胸闷心慌，无呼吸困难，无声音嘶哑，无腹痛腹胀。2023年5月25日门诊以子宫内膜恶性肿瘤收入妇科病房。
图2. 门诊诊断性刮宫后组织病理图（HE染色×100）；来源：文献[3]
入院查体：体温36.9 ℃，脉搏78次/min，呼吸18次/min，血压132/90 mmHg。
患者既往体健，既往史无特殊。患者25岁结婚，孕4产1。
妇科查体：患者阴道内有少量暗红色血液；宫颈光滑，无接触性出血；中位子宫，子宫正常大小，质软，形状规则，活动度良好，无压痛；双侧附件无肿块及压痛。
实验室检查：癌胚抗原（CEA）为26.83ng/mL（正常值0～5ng/mL），其余肿瘤标志物正常。
2021年5月27日，行盆腔磁共振成像（MRI）检查，诊断：考虑子宫内膜恶性肿瘤可能。
2021年5月28日，胸腹部CT（平扫+增强）示：两肺肺纹理增多，右肺上叶尖段见软组织密度结节，边缘毛刺，局部胸膜牵拉，病灶最大直径约为2.5cm，边缘强化明显，中央密度较低、强化不明显，内见细小空洞；子宫宫腔内密度不均匀。CT诊断：右肺上叶占位；恶性肿瘤可能。
2021年5月30日，行无痛胃肠镜检查，未见明显异常。
2021年5月31日，加做肺癌方向免疫组织化学检查示：甲状腺转录因子-1（TTF-1）（+）（图3），天冬氨酸蛋白酶 A（Napsin A）（+）。补充报告：（宫内物）结合病史及免疫组织化学，考虑为转移性肺腺癌。胸外科会诊，根据肺部CT及免疫组织化学检查结果，考虑子宫内膜恶性肿瘤为肺癌转移可能。
图3. 2021年5 月31日肺癌免疫组织化学检查图（TTF-1染色×100）；来源：文献[3]
2021年6月2日，行正电子发射计算机体层成像（PET/CT）检查，诊断：
①子宫内膜恶性肿瘤；
②右肺上叶尖段肿块伴糖代谢增高，考虑恶性病变，建议进一步检査明确病理；
③全身骨骼多发骨质破坏伴糖代谢异常增高，考虑转移；
④两肺下叶条索灶（图4）。
图4. 肺部及子宫部分PET/CT图；来源：文献[3]
结合免疫组织化学及PET/CT、胸腹部CT 结果，明确诊断：肺癌Ⅳ期；子宫内膜转移；全身骨转移。因分期较晚，无手术机会，患者拒绝放化疗。2021年6月6日患者出院。
2021年10月15日，因出现头痛伴恶心、呕吐再次入院，入院后出现意识不清，抽搐症状。2021年10月20日，脑部MRI诊断：结合病史考虑左颞叶转移瘤：双侧顶叶转移瘤。
2021年10月29日，患者意识模糊，经对症支持治疗，患者病情未见明显改善，应家属要求，予以出院。
为何肺腺癌子宫内膜转移极为罕见？
肺腺癌转移至子宫内膜极为罕见，目前文献报道的病例不足十例。原因可能与子宫器官较小，减少了远端血液在其内流通，以及子宫含有较多纤维和平滑肌组织，不利于恶性肿瘤的传播有关。
此外，宫颈的转移相对于子宫体的转移更加罕见，可能与宫颈具有离心排出的淋巴通道有关，只有当远处的通道被肿瘤阻塞并且不允许逆行时，才会发生该通道的转移。
重视免疫组织化学检查
子宫内膜转移性癌与转移性子宫内膜癌患者临床症状相似，均可能以异常阴道出血等妇科症状就诊，临床上难以通过症状鉴别，容易误诊。诊断主要依靠病理学和免疫组织化学检查，并结合影像学检查排除其他部位肿瘤来源。
在组织病理学特征与子宫内膜癌不相符时，加做免疫组织化学检查更有助于明确原发肿瘤部位。2015年世界卫生组织肺肿瘤分类建议使用TTF-1和Napsin A作为肺腺癌的标志物，可用于辅助区分原发性肺腺癌和肺转移性腺癌。
在低分化肺腺癌或原发灶不明的情况下，特别是细胞学和穿刺活检标本中，Napsin A和TTF-1双重标记可以提高诊断的准确性。当很难鉴别原发性肺腺癌与转移性腺癌时，可将几种标志物联合起来进行诊断，如将肺腺癌特异性的标志物（TTF-1和Napsin A）与乳腺癌标志物（ER、PR、GCDFP15、mammaglobin和GATA3）、肾细胞癌标志物（PAX8）、胃肠道腺癌标志物（CDX2）等结合来辅助诊断。
本例患者虽无任何呼吸道症状，仅表现为异常阴道出血，但TTF-1和Napsin A均为阳性，同时CK7阳性、CK20阴性，为最后的诊断提供了依据。
图5. 来源：摄图网
肺腺癌子宫内膜转移的转移机制
因病例罕见，目前尚无确切的肺癌子宫内膜转移的中位生存期数据，具体转移机制尚未明确。部分学者认为大多数非生殖器原发肿瘤子宫转移是由于卵巢肿瘤的局部淋巴结扩散。其他学者通过对非生殖器肿瘤转移至子宫体患者进行研究，发现淋巴结和血液播散及通过输卵管自卵巢直接管内播散可能是肿瘤转移至子宫的机制。
还有学者认为淋巴结和血液传播同时发挥了作用，特别是转移并局限于子宫而不累及卵巢时，更适合用血液传播来解释。由于本病例存在远处骨转移且无卵巢受累，故认为血液传播途径发挥了主要作用。
小结
Ⅳ期肺癌患者可能会出现刺激性干咳、咯血、胸痛、发热和气促等肺部临床表现，但本例患者无明确病史或呼吸道症状，因此临床极易误诊。
该病例提示，临床上遇到有阴道淋漓出血、下腹包块和疼痛等妇科症状的患者时，应警惕转移性恶性肿瘤的可能。应结合病史，尽早完善相关影像学检查及病理、免疫组织化学检查以鉴别诊断，以免误诊、漏诊或延误治疗，减少不必要的手术对患者造成伤害的可能性。
参考文献：
[1]国家卫生健康委办公厅. 原发性肺癌诊疗指南（2022年版）[J]. 协和医学杂志，2022，13（4）：549-570.
[2]Sato H，Nagashima H，Akiyama M，et al. Analysis of bevacizumab treatments and metastatic sites of lung cancer [J]. Cancer Treat Res Commun，2021，26：100290.
[3]陈彦熹，刘卉，蒋鹏程.以异常阴道出血为首发症状的肺腺癌子宫内膜转移一例并文献复习[J].国际妇产科学杂志，2024，51（1）：74-77.
