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展望：
癌症特征与神经科学在肿瘤微环境中的交集
摘要：
肿瘤发生的多步骤过程背后的机制可以被浓缩为一个逻辑框架，涉及获得功能能力，即所谓的“癌症特征”，这些能力被认为是恶性肿瘤所必需的。这些能力既体现在转化的癌细胞中，也体现在共同构成肿瘤微环境（TME）的异型辅助细胞中，由癌性表型的某些异常特征所传递。这一视角讨论了神经系统与癌症特征能力诱导之间的联系，揭示了神经元和神经元突起（轴突）作为 TME 中诱导癌症特征的组成部分。我们还讨论了癌细胞中异常激活的自分泌和旁分泌神经调控回路，这些回路可能构成一种独特的“促发”特征，有助于癌症特征功能的表现及其随后的癌症发病机制。引言
癌症特征构成了一个理论框架，该框架在解释癌症及其潜在机制的巨大复杂性方面表现出持久的实用性。该理论的核心涉及八项获得的功能能力——癌症特征——以及两个“促发特征”，即新生物状态的异常，这些异常有助于获得上述癌症特征。核心的癌症特征包括：维持增殖信号传导；逃避生长抑制因子；抗拒细胞死亡；促进复制不朽；诱导或获取血管；激活侵袭和转移；调节细胞代谢失常；以及避免免疫破坏。验证良好的两种促发特征分别是（1）癌细胞的基因组不稳定性和突变，及（2）主要由先天免疫系统细胞介导的肿瘤促发性炎症。这十项参数的纳入标准是它们在各类人类癌症类型和亚型中具有广泛的适用性，而不是仅限于一种或几种癌症类型。虽然核心概念仍然具有共鸣，但越来越多的证据表明，其他可能具有普遍性的参数也很重要，并且不容易被纳入十项核心癌症特征的具体范畴。最近，几个临时参数被提出，以激发辩论、讨论和实验阐述：表型可塑性、非突变性表观遗传重编程、多态微生物组，以及肿瘤微环境（TME）中的衰老细胞。未提及的是生物医学的另一个令人兴奋的前沿领域，即神经系统与癌症的交集。越来越多的实验证据正在证实这种联系及其多方面内容，范围从肿瘤对神经系统功能的系统性影响（如恶病质、认知障碍、睡眠中断），到肿瘤对组织神经支配的局部重塑，再到神经系统对肿瘤表型的调节作用，这些主题已被广泛审视。然而，在这些关于癌症神经科学的视角中，尚未具体聚焦的是神经系统与癌症在细胞和分子水平上的相互联系如何促进癌症特征的获得，这是本视角讨论的主题。神经元和神经支配对癌症特征能力获得的影响
神经系统广泛地分布在全身，不仅支持运动和感觉等功能，还通过神经支配的组织干细胞生态位来调节多种器官和组织的发育、稳态和再生。因此，神经系统以类似的方式调节癌症表型也不足为奇，通常通过神经机制的劫持，类似于这些机制在健康组织中的作用。在此，我们将讨论几个例子，说明神经支配如何影响各种癌症特征能力的获得，概述如图1所示。![]()
图1. 神经元及其轴突投射被认为是肿瘤异型细胞微环境中的一个常见且功能性促发组成部分
外周神经支配涉及三种主要亚型：运动神经、感觉神经和自主神经（包括交感神经和副交感神经）。神经支配（远处神经元的轴突投射，橙色/黄色）与癌细胞之间的信号传导促进了多种癌症特征的实现，而癌细胞对神经系统的反作用导致了神经形态和功能的重塑，这不仅促成了癌症的神经系统并发症，还加剧了神经元对癌症病理生理学的影响。神经元活动促进增殖信号
在某些中枢神经系统（CNS）肿瘤中，如胶质母细胞瘤、弥漫性固有脑桥胶质瘤和视神经通路胶质瘤，glutamatergic 神经元活动通过神经元和其他基质细胞在依赖于神经元活动的方式释放的旁分泌促分裂原，驱动增殖信号。使用光遗传学刺激患者来源的高级别胶质瘤模型中的神经元活动或神经纤维瘤病1型（NF1）相关低级别视神经通路胶质瘤的遗传工程小鼠模型，显示神经元活动显著促进癌细胞增殖和肿瘤生长。神经元与胶质瘤细胞的共培养导致癌细胞增殖显著增加，这部分可以通过旁分泌分泌因子的作用来解释：将培养的胶质瘤细胞暴露于从皮层切片或视网膜加视神经切片中收集的条件培养基，导致通过活动调节的促分裂旁分泌因子（包括神经营养因子 BDNF 和突触后粘附蛋白 NLGN3）增加胶质瘤细胞增殖。NLGN3 以活动调节的方式从神经元和少突胶质前体细胞（大脑基质细胞）的细胞表面脱落，从而刺激 PI3K-mTOR 和其他致癌信号通路在胶质瘤细胞中的激活。NLGN3 在 TME 中的暴露还刺激了胶质瘤细胞自身 NLGN3 的表达和脱落，从而通过自分泌和旁分泌机制促进致癌信号传导。除了胶质瘤，NLGN3 还被认为通过刺激 PI3K-mTOR 通路在神经母细胞瘤生长的自分泌刺激中发挥作用。神经元活动对胶质瘤增殖和生长的影响非常显著，这促使人们探索除了由神经元活动调节的旁分泌促分裂原以外的机制，并揭示了通过钙离子通透的 AMPA 受体在小儿和成人胶质瘤中，glutamatergic 神经元与胶质瘤细胞之间的功能性突触信号传递，这在癌细胞中引发去极化电流。这种真正的突触通信调节了胶质瘤细胞的增殖和生长，正如遗传阻断（在胶质瘤细胞中表达 AMPA 受体的 GluA2 亚基的显性阴性版本）或通过药理学阻断 AMPA 受体在神经元-胶质瘤共培养和体内实验中所证明的。在上述脑桥胶质瘤中，还发现了一种涉及 GABAergic 中间神经元和表达 GABAA 受体的弥漫性中线胶质瘤细胞的第二类神经元-胶质瘤突触。由于癌细胞内氯离子浓度较高，GABAergic 突触在弥漫性中线胶质瘤中引起膜去极化，而不是超极化。突触信号传递引起的电化学电流是增殖促进机制的关键：单独的膜去极化就足以促进胶质瘤的增殖。这一机制展示了一种基本的神经信号形式，促进了癌症的一个关键特征——增殖信号的获得。神经元活动调节的胶质瘤生长的旁分泌和突触机制是相关的——除了作为促分裂原，BDNF 和 NLGN3 都促进了神经元-胶质瘤突触形成。此外，这种电化学信号并不仅限于原发性脑肿瘤。正如下文将详细讨论的那样，乳腺癌转移到大脑后，通过模拟星形胶质细胞在伪三联体突触中与乳腺癌细胞接合，激活 NMDA 受体信号通路，从而促进脑转移性肿瘤的生长。因此，脑 TME 中的神经元活动通过旁分泌信号机制（如激活 PI3K-mTOR 等致癌通路）以及神经元-癌细胞突触信号传递（一种典型的神经机制）来促进维持增殖信号的癌症特征。神经系统与中枢神经系统以外癌症的相互作用也促进了增殖信号的传递。例如，在起源于周围神经胶质细胞 Schwann 细胞的 NF1 突变神经纤维瘤中，邻近的感觉神经通过活动调节的 I 型胶原链（COL1A2） 的分泌，促进了前肿瘤性 NF1-/- Schwann 细胞的增殖，这种胶原链作为 Schwann 细胞的旁分泌促分裂原起作用。在另一个例子中，副交感神经通过胆碱能信号驱动胃肠癌的增殖和生长，该信号激活了胃肠癌细胞中的 WNT 信号通路；还有许多例子表明，各种类型的神经通过在 TME 中释放神经递质和神经源性生长因子来维持癌细胞的增殖信号传递。神经活动传递抗细胞死亡
已故的 Paul Frenette 实验室的开创性工作表明，招募到肿瘤微环境（TME）中的交感神经通过表达在前列腺基质细胞上的 β2 和 β3 肾上腺素能受体的肾上腺素能信号传导，促进了前列腺癌的肿瘤发生。在异种移植模型中，前列腺的交感神经去支配或编码 β2 和 β3 肾上腺素能受体的 Adrb2 和 Adrb3 基因的遗传消融显著削弱了前列腺癌的进展。化学交感神经切除对前列腺的影响包括异种移植的前列腺癌细胞的移植能力受损，以及正常前列腺上皮细胞的凋亡增加，这突显了交感神经支配在前列腺中的一般营养作用。在小鼠中删除 Adrb2、Adrb3 或两者基因，显示出当失去单一 β 肾上腺素能受体时异种移植肿瘤的发育延迟，而在没有 β2 和 β3 肾上腺素能受体的情况下，肿瘤移植显著受阻。同样，在 Myc 驱动的前列腺癌遗传工程小鼠模型（GEMM）中，化学或手术交感神经切除显著减少了肿瘤发生。在交感神经切除的小鼠中，前列腺上皮内瘤变区域内观察到凋亡上皮细胞的数量增加，表明前列腺的交感神经支配促进了逃避细胞死亡这一癌症特征，从而促进了肿瘤的扩展性生长。在中枢神经系统（CNS）中，神经活动也可以调节肿瘤的起始和维持。在上述与 NF1 相关的视神经通路胶质瘤的 GEMM 模型中，低级别胶质瘤在视神经和视交叉处形成，通过减少视觉刺激（将动物饲养在完全黑暗的环境中）调节视神经活动，在预期肿瘤发生的时间点之前，完全阻止了肿瘤的形成。相比之下，正常视觉刺激下饲养的同窝对照小鼠 100% 发生肿瘤。即使在关键的肿瘤易感时间窗口之后恢复正常视觉体验，该肿瘤发生的阻断效果仍然持久。在这一模型中，NLGN3 作为视神经和其他胶质瘤的神经活动调节生长因子，显然在视神经调节的肿瘤发生中起着关键作用，因为 NLGN3 的基因消融与黑暗饲养在肿瘤发生中的效果相似。重要的是，在肿瘤发生的时间窗口之后，通过限制视觉体验（黑暗饲养）减少视神经活动也显著减少了在较晚时间点发现的肿瘤数量，突显了视神经活动在肿瘤维持中的作用（注：是不是和circadian有关？）。因此，在正常视觉体验下，这一视神经胶质瘤小鼠模型从 9 周龄开始持续出现肿瘤，而在 12 周后减少肿瘤小鼠中的视神经活动，显著减少了 16 周时可检测到的肿瘤数量和大小。这一发现只能通过肿瘤退缩来解释，从而将视神经活动与通过抵抗细胞死亡这一癌症特征的肿瘤维持联系起来；进一步的研究将需要揭示在退缩肿瘤中起作用的程序性细胞死亡形式。总的来说，这些研究展示了神经支配在传递多种肿瘤类型中抵抗细胞死亡这一癌症特征中的重要作用。未来研究的一个有趣推论是，确定这种对肿瘤维持的神经贡献的破坏是否有可能与细胞毒性和其他抗癌疗法协同作用。神经活动刺激侵袭和转移
上述讨论的前列腺癌研究进一步表明，交感神经支配驱动肿瘤生长，而副交感神经的胆碱能支配则通过前列腺基质细胞上表达的毒蕈碱受体（Chrm1）调节肿瘤的侵袭和转移。胆碱能激动剂增加了前列腺癌细胞的增殖和向引流盆腔淋巴结的转移扩散，而胆碱能阻滞剂则在小鼠模型中减少了淋巴结的扩散。因此，通过药理学或遗传学阻断前列腺 TME 中的毒蕈碱信号，显著减少了肿瘤细胞增殖、侵袭和远处转移，说明副交感神经支配在侵袭和转移这一癌症特征中起到了作用，同时也进一步维持了增殖性生长。另一个长期被认知的联系涉及神经周围侵袭（PNI），在胰腺、前列腺（以及某些其他）肿瘤中表现明显，癌细胞沿着神经侵袭到邻近组织。尽管 PNI 通常被认为是癌细胞通过组织侵入的“最小阻力路径”，避免了分解细胞外基质和组织结构，但现在有线索表明，PNI 可以通过组织神经支配和癌细胞之间的相互作用得到积极促进。一个前瞻性例子涉及 Schwann 细胞，Schwann 细胞是外周神经的胶质支持细胞，在胰腺导管腺癌（PDAC）中，PDAC 癌细胞将邻近的 Schwann 细胞重新编程为“肿瘤激活”状态，涉及 c-Jun/AP-1 转录网络的旁分泌诱导，类似于在神经损伤修复过程中观察到的 Schwann 细胞行为。这一重新编程状态有两种表现。首先，Schwann 细胞组装成微通道（“轨迹”），包裹并刺激癌细胞沿着被 PDAC 癌细胞改变的神经支配路径移动。其次，激活的 Schwann 细胞分泌趋化因子 CCL2，招募分化为表达细胞外蛋白酶 Cathepsin B 的巨噬细胞的炎性单核细胞；这些巨噬细胞及其产生的蛋白酶在功能上参与了 PNI 的刺激。虽然这些研究还未被普遍推广，但它们在 PDAC 中的发现从功能上揭示了神经系统在临床重要的侵袭表型中的作用。最后，考虑到中枢神经系统（CNS）癌症的一个例子，前面提到的 glutamatergic 神经元-胶质瘤突触也在胶质母细胞瘤的侵袭中发挥了重要作用。突触输入通过 AMPAR 介导作用于肿瘤边缘的部分胶质瘤细胞，促进了它们的侵袭性。突触通信引发的细胞内钙信号对于这种侵袭性的效果是必需的，这种作用可以通过钙螯合剂或 CREB 抑制来阻断。In vivo 活体成像显示，一些侵袭细胞随着时间的推移转变为静止的增殖性表型，而其他癌细胞继续进一步侵袭，从而集体扩大了肿瘤占据的大脑区域。神经元促进肿瘤促发性炎症
在 NF1 相关的低级别胶质瘤（LGGs）中，发现由小胶质细胞和骨髓来源的髓样细胞分泌的 CCL5 促进了肿瘤的生长。这些细胞分泌 CCL5 依赖于来自肿瘤浸润的 CD8+ 淋巴细胞的旁分泌信号。肿瘤微环境（TME）中的神经元分泌了旁分泌因子 midkine，刺激 CD8+ 淋巴细胞的招募和激活，促使其分泌趋化因子 CCL4，从而诱导小胶质/髓样细胞中 CCL5 的表达，进而触发细胞周期（增殖信号传导）并抑制癌细胞中的凋亡。因此，这一机制以一种不寻常的方式传递了通过 CD8+ T 细胞逃避免疫破坏的能力，不是通过限制它们的趋化和浸润，而是通过维持这些招募来的表面上“激活的” CD8+ T 细胞，使其处于一种没有明显攻击和杀死癌细胞的状态（在小鼠 LGGs 和推测中的人类 LGGs 中）。因此，CD8+ T 细胞构成了一种不寻常的肿瘤促发性炎症的基础，这种炎症传递了维持增殖信号、抵抗细胞死亡和逃避免疫破坏的能力。如图1所示，这些例子共同支持了对肿瘤神经支配的日益重视，认为它是 TME 中一个重要的、促发癌症特征的组成部分。癌细胞挪用神经调控回路以协调癌症特征能力
除了肿瘤神经支配对癌症特征能力的诱导影响外，神经生物学与癌症生物学之间的另一个维度在于多种来源的癌细胞中表达的神经信号和调控回路，而不仅仅是那些与神经元有本体论关系的细胞。癌细胞中表达了多种信号受体，这些受体由其对应配体的自分泌和/或旁分泌供给所刺激，后者通常涉及与各种神经支配亚型之间的“前馈”配体交换。结合本文讨论的经典神经信号机制的参与，癌细胞还可以表现出明显的神经元结构特征，例如延伸出长的、类似神经突的结构，这些结构促进了 TME 中细胞间的通信，虽然这些特征引人注目，但超出了本文的讨论范围。以下研究说明了一个新兴的认识，即多种在癌细胞中异常运作的挪用神经调控机制能够对推动癌症发病机制的获得性功能能力做出重要贡献（图2）。![]()
图2. 癌细胞中挪用的神经调控通路促进癌症特征能力的获得
尽管显然是由非突变性表观遗传重编程激活的，并且在某些情况下是由基因组不稳定性和突变引发的，癌细胞中挪用的神经调控回路的广泛性越来越大，这表明这一概念应被突出为一种重要的促发癌症特征的特性，在多种肿瘤表型中发挥着关键作用。神经营养因子和神经递质介导的自分泌/旁分泌信号传导促进增殖和血管化
在一个胰腺导管腺癌（PDAC）的小鼠模型中，观察到慢性压力诱导的去甲肾上腺素从肿瘤的交感神经支配中释放，刺激 PDAC 癌细胞中表达的 β2 肾上腺素能受体（ADRB2），从而上调神经营养因子 NGF 和 BDNF 的表达和分泌，产生自分泌和旁分泌效应，共同加速肿瘤发生并减少生存率。通过 TRK 受体的 NGF 自分泌信号传导刺激了癌细胞增殖和肿瘤生长，与此同时，旁分泌 NGF 刺激了肾上腺素能神经的过度神经支配，释放更多的去甲肾上腺素到 TME 中。通过上调或抑制 NGF/TRK 和 ADRB2 的功能性扰动表明，这两个信号回路在促进肿瘤发生和减少生存率方面发挥了重要作用。人类 PDAC 的相关性研究将使用 ADRB2 抑制剂（β受体阻滞剂）与生存率的适度改善联系在一起，NGF 同源物 BDNF 的较低表达也显示出相似的结果，这与 TRK 和 ADRB2 信号在这种人类癌症发病机制中的作用一致。在另一个变体中，另一种神经递质乙酰胆碱（ACh）在胃癌小鼠模型中通过刺激癌细胞中的毒蕈碱受体-3（CHRM3）同样诱导了 NGF，导致肿瘤进展的自分泌刺激和胆碱能过度神经支配的旁分泌放大。在这种情况下，ACh 的生物利用度由肠道刷状细胞和胆碱能神经元介导，它们刺激 CHRM3 信号传导以诱导 NGF 的表达和分泌，从而导致癌细胞中的 TRK 受体自分泌信号传导以及旁分泌介导的 ACh 表达刷状细胞的扩展，以及胆碱能神经在 TME 中的生长和复杂化。这些相互作用共同放大了癌细胞中的肿瘤促发性信号传导，包括 WNT 和 YAP 通路的激活，而这些通路已知能增强癌细胞增殖。在这两个模型中，NGF 和神经递质的协同作用显然影响了增殖这一癌症特征；对其他癌症特征的潜在影响尚未得到探索，但值得未来的研究。为此，第三项说明性研究涉及去甲肾上腺素通过 ADRB2 信号传导触发另一项癌症特征能力，即启动血管生成开关，诱导并维持肿瘤血管化以支持肿瘤扩展性生长。前列腺癌的小鼠模型中也发现去甲肾上腺素水平升高，当 Adrb2 被遗传消融或 ADRB2 被药理学抑制时，肿瘤进展受阻，并伴随新血管生成的激活失败。Adrb2 在内皮细胞、周细胞和髓样细胞中的组织特异性敲除揭示，只有内皮细胞中 ADRB2 的表达对血管生成开关至关重要，确立了它在激活这一癌症特征能力中的重要性。潜在的生理机制证明是内皮细胞代谢状态的改变：去甲肾上腺素刺激 ADRB2 指导了支持血管生成表型的有氧糖酵解代谢状态。相反，缺乏 ADRB2 将内皮细胞生理转变为依赖于氧化磷酸化，从而抑制了血管生成的诱导。因此，诱导血管生成和重编程细胞代谢这两个癌症特征受到了影响。神经递质和神经营养因子信号传导通路在中枢神经系统（CNS）癌症中同样至关重要，如在胶质瘤中由 AMPA 受体介导的 glutamatergic 信号传导以及在乳腺癌脑转移中由 NMDA 受体介导的信号传导。这种在胶质瘤中的神经递质信号传导通过神经营养因子（BDNF）信号传导得以扩展和增强，促进了 glutamatergic 神经元-胶质瘤突触数量和强度的增加。总的来说，神经营养因子和神经递质的多因素放大作用，通过癌细胞与 TME 中的神经突起之间的自分泌和旁分泌信号传导交叉作用，以及这些细胞类型（例如内皮细胞和肠刷状细胞）中其受体的表达和受体介导的信号激活，明显有助于多种癌症特征能力的获得，未来的研究可能会揭示更多相关机制。GABA 介导的增殖和免疫逃逸的自分泌信号传导
GABA 由谷氨酸脱羧酶（GAD1/2）从细胞内谷氨酰胺转化而来，通过 GABAAR 和 GABABR 这两种受体在中枢神经系统（CNS）中作为抑制性神经递质发挥作用。在晚期人类肿瘤中，GABA 水平升高，且与预后呈负相关，GAD1 和 GABABR 的表达水平也呈现类似的负相关关系，二者通常在癌细胞中共同表达，从而建立了一个自分泌信号环。对肿瘤细胞系和小鼠模型中 GAD1 和 GABABR 的遗传和药理学干扰显示，GABA 介导的信号传导有助于维持癌细胞增殖和逃避免疫破坏这一癌症特征。此外，它调节了肿瘤促发性炎症，从而影响免疫反应中的两个对立参数之间的平衡；当 GABA 信号传导被抑制时，这一平衡偏向 T 细胞攻击。该分子机制的一个关键组成部分是抑制 GSK-3β 活性，从而稳定 β-catenin 水平，增强其调控信号。虽然 β-catenin 长期以来被认为是某些肿瘤背景下诱导增殖的致癌基因，但在免疫健全小鼠中的 GABA 刺激的肿瘤生长受损更为明显，暗示了适应性免疫的逃避。确实，功能性研究揭示了这一免疫逃逸背后的机制：GABA→GABABR→β-catenin 信号在癌细胞中抑制了促炎性趋化因子 CCL4/5 的表达，而在 GAD1 敲降或 GABABR 的药理学抑制条件下，这些趋化因子上调，从而招募了 T 细胞和 CD103+ 树突状细胞，两者在该信号通路被抑制时都对有效的肿瘤免疫至关重要。研究 GABA 信号传导在调节肿瘤促发性炎症和抗肿瘤免疫之间的平衡中的作用，以及进一步揭示其他神经信号通路的作用，将是未来感兴趣的方向，例如发现 脆性X综合征蛋白（FMRP） 的免疫调节作用。
谷氨酸介导的侵袭/转移特征的自分泌/旁分泌信号传导
另一个被挪用的重要神经信号传导通路涉及谷氨酸刺激的 NMDA 受体，该受体通常参与突触传递。虽然在突触中是旁分泌信号传导，但在神经内分泌和胰腺导管腺癌中，自分泌信号传导被诱导。谷氨酸转运体上调以分泌谷氨酸，激活在相同癌细胞中表达的 NMDAR。其结果影响了两种癌症特征：增殖，尤其是侵袭。相对而言，谷氨酸通过旁分泌方式激活 NMDAR 在侵袭性三阴性乳腺癌（TNBC）中尤为明显，在该癌症中，NMDAR 信号促进了脑转移的定植。在这种情况下，谷氨酸并不是由乳腺癌细胞自身分泌的，而是通过 TNBC 细胞与大脑神经元突触的联系以旁分泌方式提供，在突触传递过程中分泌谷氨酸。同样如上所述，通过真实突触的 glutamatergic 信号传导促进了胶质瘤的肿瘤侵袭和脑定植。FMRP 调控侵袭、转移和免疫抑制
癌细胞挪用神经调控机制不仅限于配体-受体信号传导，其中一个显著的例子就是前面提到的 FMRP，一种通常参与突触传递的神经调控蛋白。FMRP 是一种 RNA 结合蛋白，负责调控蛋白质翻译和 mRNA 稳定性，影响数百种基因的表达和活性。在神经元中，FMRP 受谷氨酸刺激的 NMDAR 信号控制，在某些癌细胞中，这一信号通路也异常上调。然而，值得注意的是，FMRP 在人类实体瘤中广泛过度表达，其中许多肿瘤并未表现出 NMDAR 活性，表明还存在其他调控机制。FMRP 最初被认为是侵袭和转移的驱动因素。最近，FMRP 被揭示为多种肿瘤模型中免疫抑制 TME 的主要调控因子，并在人体癌症中有所涉及。通过对癌细胞中编码 FMRP 的 Fmr1 基因进行敲除/敲低，揭示了 FMRP 的一些功能性影响，包括其刺激分泌细胞因子以增加调节性（免疫抑制性）T 细胞的数量，并对免疫抑制巨噬细胞进行编程，从而集体传递了对肿瘤免疫和免疫治疗的抵抗力。在没有 FMRP 诱导这些以及潜在的其他免疫调节细胞类型的情况下，TME 变得具有免疫刺激性，招募并激活了 T 细胞，进而有效攻击癌细胞，抑制肿瘤生长。这些有趣的发现将 FMRP 表达及其在癌细胞中调控的基因网络与影响发病率和死亡率的特征联系起来——侵袭和转移以及逃避免疫破坏。总体而言，如图2所示，这些例子揭示了不同起源的癌细胞的一个显著特征，即激活了通常在神经元中起作用的多种调控通路，这些通路在不同程度上促进了肿瘤的生长和进展。结论
癌症在肿瘤发生和恶性进展过程中获得的功能能力——癌症特征的整合，已被证明是一个持久的概念框架，用于提炼疾病的复杂性。虽然八项核心癌症特征能力已被确立为在人类各种癌症中具有普遍适用性，并且正在考虑将第九项——癌细胞的表型可塑性——纳入其中，癌症通过获得这些特征的细胞和分子机制正在被越来越多地理解为多样化的，不仅限于两个验证良好的促发特征，即基因组不稳定性和突变以及肿瘤促发性炎症。在本文中，我们提出了另一个引人入胜的参数，即癌症特征与神经系统之间的多面连接，这一联系最近也得到了其他人的关注。本文展示的典型研究表明，神经系统具有深远的影响，这一影响表现为肿瘤的神经支配以及癌细胞中被挪用的神经调控回路的运作。正如另一个新兴参数——多态性微生物群落存在于肿瘤及其宿主中的一样，它与肿瘤促发性炎症部分但不完全重叠。两种表型特征都可以引发肿瘤促发性炎症，但每种特征在启用不属于炎症核心要素的癌症特征方面都有更广泛的影响。总的来说，可以合理假设，在癌细胞中被挪用的神经信号回路构成了一种独特且至关重要的调控机制，调节肿瘤的发展和恶性进展，至少在本文讨论的癌症类型以及其他未讨论的癌症类型中如此。此外，现已被广泛接受的概念认为，一组异型细胞类型遍布大多数肿瘤环境，从而促进了癌症特征的产生，这一概念可以扩展到包括神经支配，作为 TME 中的一个常见且具有功能性影响的组成部分。因此，神经系统的这两种独特的界面（肿瘤神经支配和癌细胞中的神经信号传导）被认为是癌症特征表型的重要贡献者（图3）。可以设想，肿瘤神经支配和癌细胞中被挪用的神经信号将证明在调节其他癌症特征能力和相关参数（如表型可塑性）中发挥作用，最近在小细胞肺癌中已证明其超出图3中强调的特征；这些可能性值得未来的研究。最后，一个正式纳入癌症特征框架的标准是其具有相当普遍的共识。例如，调节细胞代谢失常和逃避免疫破坏这两项能力，最初在2011年被认为是“新兴”特征，如今已被广泛验证，因此被纳入核心概念框架。神经生物学与癌症特征能力的多因素连接，如本文所述，涉及到大脑、皮肤（基底细胞、黑色素瘤）、头颈、乳腺、肺、胃、结肠、胰腺和前列腺等癌症，具有引发深思的潜力，值得在整个癌症研究领域进行持续的阐明和实验验证。![]()
图3. 癌症特征与神经科学的交汇
本文展示的例子表明，神经支配作为肿瘤微环境（TME）的组成部分，或被挪用的癌细胞中的神经信号，在调节构成核心癌症特征概念的十个参数中的六个（已突出显示）中起到了功能性作用。未来的研究可能揭示与目前未关联的特征之间的联系，以及与其他正在研究中的临时参数的联系。文章原文：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610823000405
