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题目
大脑-肠道信号控制肠道脂肪吸收
尽管脂肪是饮食中重要的能量来源，但过量摄入会导致肥胖。肠道中的脂肪吸收通常被认为是通过扩散而自主进行的。然而，该过程是否受大脑-肠道轴的控制仍然在很大程度上未知。在本研究中，我们证明了迷走神经背侧运动核（DMV）在这一过程中起到了关键作用。DMV神经元的失活会减少肠道脂肪吸收，从而引起体重减轻，而DMV的激活则增加脂肪吸收并导致体重增加。值得注意的是，投射至空肠的DMV神经元亚群的失活会缩短微绒毛的长度，从而减少脂肪吸收。此外，我们发现了一种天然化合物——葛根素（puerarin），它能够模拟抑制DMV-迷走神经通路的效果，进而减少脂肪吸收。光亲和化学方法和GABAA受体-葛根素复合物的冷冻电子显微结构揭示了葛根素结合于别构调节位点。特别是，DMV中条件性Gabra1基因敲除在很大程度上消除了葛根素诱导的肠道脂肪减少。总之，我们发现抑制DMV-迷走神经-空肠轴通过缩短微绒毛的长度来控制肠道脂肪吸收，并揭示了葛根素结合GABRA1在减脂中的治疗潜力。
1. 前言
全球脂肪和高热量食物消费的显著增加，大大推动了当前肥胖和代谢疾病的流行。为了有效吸收脂肪，动物的肠道进化成了一个复杂的吸收系统，包括长而复杂的肠道、突出的绒毛结构、刷状缘微绒毛、丰富的肠内血管和淋巴管，以及神经末梢。该系统被精细调控，以应对能量供应状态的波动，包括从禁食到重新进食的过渡以及从低脂饮食到高脂饮食的转变。值得注意的是，肠道脂肪吸收通常被认为是一个自主的器官过程，主要通过扩散以及部分依赖蛋白质介导的脂质运输实现。近期观察显示，脑源性因素与小肠中的脂肪吸收可能存在潜在联系。例如，下丘脑神经元中瘦素受体的缺失会干扰肠道微粒体甘油三酯转移蛋白的表达。在迷走神经系统中，孤束核（NTS）和背侧运动核（DMV）是大脑-肠道轴的关键枢纽。NTS接收到来自肠道的多种迷走神经传入信号，并与其他区域的输入整合后，将综合信号传递至DMV，后者中的不同神经元提供不同的输出响应，以调节胃肠道运动并增强消化功能。迷走神经切断术与胃窦切除术联合进行会通过损害胃的运动功能，导致脂肪吸收减少，因而在肠道中对食物颗粒的消化不良。迷走神经从DMV发出的传出神经是否生理上直接调节肠道脂肪吸收尚不明确。在本研究中，我们通过操控DMV神经元的活动，揭示了它们在控制空肠脂肪吸收中的作用。我们发现，应用用于治疗脑血管疾病的药物葛根素，通过抑制GABAA受体α1亚单位（GABRA1）阳性DMV神经元，增强了粪便脂肪排泄并引起体重下降。这些发现展示了一种此前未知的大脑-肠道轴，能够控制肠道脂肪吸收，并确定了葛根素这一靶向该通路的应用药物。
2. 结果
2.1 DMV调节空肠脂肪吸收
鉴于DMV在大脑-肠道通路中的核心作用，我们首先评估了DMV神经元失活对肠道脂肪吸收的影响。我们使用化学遗传学设计受体（DREADDS）技术，通过双侧注射表达Cre依赖性hM4D(Gi)的重组腺相关病毒（rAAV）或对照病毒到Phox2b-Cre杂合小鼠的DMV区域中。该方法使我们能够特异性靶向DMV中的一群PHOX2B神经元。使用CNO（化学遗传学设计受体的配体）失活DMV神经元后，摄食高脂饮食的小鼠表现出较少的体重增加，但食物摄入量没有差异。通过口服脂肪耐受试验比较各组小鼠的肠道甘油三酯（TG）吸收，结果显示DMV失活的小鼠血浆TG水平较低，粪便中的非酯化脂肪酸（NEFA）和TG含量显著增加，表明脂肪排泄增加。（注：没有被吸收）进一步观察发现，这些小鼠的空肠脂肪吸收减少，而血糖水平在各组间无显著差异。这些结果表明，DMV失活会导致空肠脂肪吸收减少。为了确认这些肠道表型主要是由于DMV神经元失活而非其他表达Phox2b的神经元（如NTS中的神经元）引起的，我们在Chat-Cre小鼠中进一步进行了DMV神经元的化学遗传学失活。这些小鼠中，Cre重组酶选择性表达在胆碱能（CHAT+）神经元中，这些神经元主要位于DMV而非NTS中。结果显示，CNO处理后，Chat-Cre小鼠表现出与Phox2b-Cre小鼠类似的表型，包括较少的体重增加、较低的血浆TG水平、更多的粪便脂肪排泄和较少的空肠脂肪吸收。以上结果一致表明，DMV的抑制能够减少空肠脂肪吸收。接下来，我们通过双侧注射hM3D(Gq)病毒激活DMV神经元，并观察到激活DMV神经元的小鼠表现出体重增加、粪便NEFA和TG排泄减少以及空肠TG含量增加的现象。这些结果与长期激活DMV神经元的效应相一致，且与DMV抑制组的结果相反。值得注意的是，我们未发现其他肠段（如十二指肠或回肠）中的TG含量有显著变化。为了进一步确认DMV-迷走神经通路在肠道脂肪吸收中的作用，我们进行了膈下迷走神经切断术。结果显示，迷走神经切断术导致体重增加减少、脂肪排泄增加以及空肠脂肪吸收减少。综合来看，这些发现表明DMV的活动在调节空肠脂肪吸收中起关键作用，并因此影响体重变化。
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图 1 | DMV控制空肠脂肪吸收和体重增加
a，高脂饮食（HFD）小鼠中脑干-迷走神经-肠道通路的概览。b，在Phox2b-Cre小鼠的脑干中PHOX2B阳性神经元的图像。AP，终末区。c，在Phox2b-Cre小鼠中使用化学遗传学抑制DMV活性的实验设计示意图。d–h，在Px2b-4i小鼠和Px2b-con小鼠中观察到的DMV神经元失活后的变化（每组n = 8）。体重变化（d），口服脂肪耐受测试（OFTT）后的血浆甘油三酯（TG）水平（e），24小时粪便中非酯化脂肪酸（NEFA）（f）和TG含量（g），以及空肠中的TG含量（h）。i，在CHAT-Cre小鼠的DMV中CHAT阳性神经元的图像。j，在Chat-Cre小鼠中使用化学遗传学抑制DMV功能的实验设计示意图。k–o，在Chat-4i小鼠中观察到的DMV神经元失活后的变化（每组n = 10）。体重变化（k），血浆TG水平（l），24小时粪便中NEFA（m）和TG含量（n），以及空肠TG含量（o）。样本在CNO应用后第7天收集，血浆和空肠样本在灌胃200 μl橄榄油后2小时收集。比例尺：100 μm（b,i）。数据以平均值 ± 标准误（s.e.m.）表示。显著性使用双向ANOVA（d,e,k）、双尾Student’s t检验（f,g,l–o）或双尾Mann-Whitney检验（h）评估。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。详细统计数据见原始数据。图中a的鼠模型根据SciDraw网站（https://scidraw.io）的CC BY-SA 4.0协议创作并改编。
2.2 识别用于抑制DMV的葛根素
为了寻找能够调节DMV神经元的化学分子或天然化合物，我们结合了药理学处理和在PHOX2B-Cre小鼠脑干切片上的电生理实验。葛根素（一种获批用于治疗心脑血管疾病的药物）的浴式应用显著降低了动作电位的频率，这是由于DMV神经元的膜电位过度极化。在检测的22个神经元中，16个（72.7%）表现出葛根素抑制的放电变化模式。在给高脂饮食（HFD）的小鼠腹腔注射葛根素后，DMV中FOS阳性神经元的数量显著减少。此外，葛根素处理还减少了体重增加，但对食物摄入没有影响，降低了血浆TG水平，增加了粪便脂肪排泄，并抑制了空肠脂肪吸收。与DMV抑制的结果一致，葛根素处理对口服葡萄糖耐量、十二指肠和回肠的TG含量没有显著影响，胃肠道运动和转运也未受影响。为了避免葛根素对外周器官的潜在影响，研究者将葛根素通过脑室内注射（i.c.v.）导入侧脑室。结果显示，葛根素一致性地抑制了体重增加并降低了血浆TG水平。此外，中枢给药还增加了总粪便脂质含量并减少了空肠中的TG含量。这些结果表明，葛根素通过抑制DMV活动起到降低空肠脂肪吸收的作用。
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图 2 | 葛根素的应用抑制DMV活动并减少空肠脂肪吸收
a，DMV神经元的代表性全细胞膜片钳记录，分别在葛根素应用前（黑色虚线框）、应用期间（红色虚线框）和洗脱后（蓝色虚线框）进行。记录的三个时间段用于进一步分析。b, c，所有记录的平均动作电位频率（b）和平均膜电位（c）的汇总（n = 22）。Pue，葛根素；Veh，对照。d，显示葛根素诱导抑制（红色）或非抑制（黑色）的DMV神经元比例。e, f，在腹腔注射葛根素或对照后，在HFD条件下进食配对的小鼠DMV和NTS中的FOS阳性神经元的代表性图像（e）和细胞计数（f）（每组n = 4）。g，腹腔注射葛根素或对照的示意图。h–l，体重变化（h），口服脂肪耐受测试（OFTT）（i），粪便中非酯化脂肪酸（NEFA）（j）和甘油三酯（TG）（k）含量，以及空肠中的TG含量（l）（每组n = 8）。m，配对进食的HFD小鼠脑室内注射（i.c.v.）葛根素或对照的示意图。n–r，体重变化（n），血浆TG水平（o），24小时粪便NEFA（p）和TG（q）含量，以及空肠中的TG含量（r）（每组n = 10）。样本分别在第7天（h–l）和第20天（n–r）收集。组织样本在灌胃200 μl橄榄油2小时后收集（l, o, r）。比例尺：100 μm（e）。数据以平均值 ± 标准误（s.e.m.）表示。数据使用双尾Student’s t检验（f, j–l, o–q）、双尾Mann–Whitney检验（r）、单向ANOVA结合Holm–Šídák多重比较检验（b, c）或双向ANOVA（h, i, n）分析。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。NS，无显著性差异。详细统计数据见原始数据。
2.3 葛根素通过靶向GABRA1抑制DMV
为了阐明DMV神经元对脂肪吸收的抑制作用的分子机制，我们采用了基于活性蛋白质的分析策略，使用葛根素作为诱饵。研究者合成了带有光反应标签的葛根素探针，以通过光亲和化学反应富集和可视化目标蛋白。实验验证了探针标记的葛根素与未标记的葛根素具有相同的增加粪便脂质排泄的效果。将标记探针的葛根素加入新鲜分离的脑干样本中，并使用10倍未标记的葛根素作为竞争对照。在光亲和反应后，使用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）对靶向蛋白进行分析。在571个潜在的靶蛋白中，只有14个候选蛋白归因于膜受体和离子通道。在这些候选蛋白中，GABRA1被优先选为有前途的靶点，因为其在DMV中大量表达，而在邻近脑区的表达较少。此外，GABAA受体已被证明与迷走神经的调节有关。通过蛋白质印迹分析，研究者验证了探针标记的葛根素与GABRA1蛋白的相互作用。我们还检测到探针标记的葛根素在DMV区域的PHOX2B-tdTomato神经元中与GABRA1高度共定位，而这些信号可以被10倍未标记的葛根素阻断。GABAA受体是五聚体配体门控离子通道，是脊椎动物神经系统中抑制性神经传递的主要决定因素。为了表征葛根素对含α1亚单位的GABAA受体的影响，我们使用了α1β3γ2L异五聚体，这是典型的神经元亚型。首先，通过对表达该受体的HEK293S细胞进行全细胞膜片钳记录，我们发现葛根素增强了GABA诱导的电流。接着，我们利用单颗粒冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术，解析了α1β3γ2L GABAA受体与葛根素结合的结构，分辨率为2.4Å。我们在α1+/γ2−界面下的环C区域观察到葛根素密度，这是苯二氮卓类药物和其他别构调节剂的经典结合位点。葛根素在这个口袋中覆盖了587Ų的表面积，主要通过其羟基苯基、色酮和糖苷基与α1和γ2亚单位接触。关键的相互作用包括α1Tyr210和γ2Phe77残基通过π-π堆叠稳定色酮核心，此外，水介导的接触和氢键网络也帮助稳定了葛根素的结合。这些结构数据以及电生理记录共同证明，葛根素作为一种正向别构调节剂发挥作用。为了进一步确认葛根素通过DMV中的GABRA1抑制脂肪吸收，我们将Gabra1 flox/flox小鼠与Phox2b-cre小鼠交配，生成Gabra1条件性敲除（cKO）小鼠。在Gabra1缺失的情况下，我们观察到DMV神经元活动增加、体重增加、粪便脂肪排泄减少以及空肠脂肪吸收增加的现象。对脑干切片进行全细胞膜片钳记录时，葛根素在对照小鼠中对大部分DMV神经元（70%）产生抑制作用，而在Gabra1缺失的小鼠中，这一作用显著减弱（仅19.05%的神经元受影响）。此外，Gabra1的删除消除了葛根素在抑制脂肪吸收和体重增加方面的效果。
综上所述，实验数据表明，葛根素通过结合含α1亚单位的GABAA受体，抑制DMV-迷走神经通路，从而调节脂肪吸收。
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图 3 | 葛根素与GABAA受体的α1亚单位结合调节DMV神经元
a，光亲和反应的示意图。b，基于质谱筛选的韦恩图，经过筛选后，共筛选出571种与葛根素标记结合的蛋白质，其中包括GABRA1。c，西 blot验证葛根素与GABRA1蛋白的结合。C，竞争组；M，标记；P，葛根素标记组。箭头指示GABRA1蛋白。d，在PHOX2B表达的神经元中标记GABRA1与葛根素标记的共定位。e，在人HEK293S细胞中稳定表达α1β3γ2L受体的全细胞电流痕迹图，分别由GABA脉冲单独（左）或与葛根素和GABA共同应用（右）引发。f，全细胞电流痕迹的量化分析（每组n = 31）。g，冷冻电子显微图显示全长人类α1β3γ2L GABAA受体与葛根素的复合结构。受体亚单位分别以红色（α1）、蓝色（β3）和黄色（γ2）表示。葛根素密度以青色表示。糖链以橙色显示，脂质以浅黄色显示。h，葛根素结合口袋的特写图。与葛根素相互作用的关键残基以棒状表示，蓝色虚线表示假设的氢键。i，在高脂饮食（HFD）条件下，Gabra1 flox/flox（flox）和Gabra1 flox/flox Phox2b-cre（cKO）小鼠腹腔注射葛根素的示意图。j，体重变化。k–m，第7天时，flox-Veh、flox-Pue、cKO-Veh和cKO-Pue组小鼠24小时粪便NEFA（k）和TG含量（l）以及空肠TG含量（m）（每组n = 8）。样本在灌胃200 μl橄榄油后2小时收集（m）。比例尺：100 μm（d）。数据以平均值 ± 标准误（s.e.m.）表示。数据使用双尾Student’s t检验（f）或双向ANOVA结合Tukey多重比较检验（j–m）分析。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。详细统计数据见原始数据。
2.4 投射至空肠的DMV神经元在脂肪吸收中的作用
DMV-迷走神经投射到胃肠道的不同区域。为了特异性靶向投射至空肠的DMV神经元，我们向野生型小鼠的空肠注射编码小麦胚凝集素（WGA）和Cre重组酶融合蛋白的逆行AAV病毒（AAV-hSyn-WGA-Cre-P2A-mCherry, AAV-WGA-Cre）。同时，向DMV区域注射Cre依赖性的hM4D(Gi)或对照AAV病毒，以便化学遗传学操控投射至空肠的DMV神经元（WGA-hM4D(Gi), 简称WGA-4i小鼠）或对照组小鼠（WGA-con小鼠）。与在Phox2b-cre和Chat-cre小鼠中观察到的DMV神经元失活结果一致，我们发现WGA-4i小鼠表现出较少的体重增加，血浆甘油三酯（TG）水平降低，粪便脂肪排泄增加，空肠脂肪吸收减少。使用相同的方法，我们也对投射至十二指肠或回肠的DMV神经元进行了失活处理，但未观察到体重、脂肪吸收、血浆TG水平或粪便脂肪排泄的显著差异。
这些结果表明，投射至空肠的DMV神经元可以直接调节脂肪吸收和体重增加。
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图 4 | 投射至空肠的DMV神经元控制脂肪吸收和体重增加
a，实验设计概览，追踪高脂饮食（HFD）条件下野生型小鼠中投射至空肠的DMV神经元。AAV-WGA-Cre病毒注射到空肠，同时向DMV区域注射AAV-DIO-hM4D(Gi)病毒（WGA-4i组）或AAV-DIO-对照病毒（WGA-con组）。b，AAV-WGA-Cre病毒的mCherry荧光蛋白通过逆行运输至DMV的空肠注射图像。c，高脂饮食条件下野生型小鼠中投射至空肠的DMV神经元化学遗传学失活的示意图。d–h，CNO应用后WGA-4i组和对照组小鼠中观察到的变化（每组n = 10）。体重变化（第7天）（d），血浆甘油三酯（TG）水平（e），24小时粪便中非酯化脂肪酸（NEFA）（f）和TG含量（g），以及空肠TG含量（h）。在第7天抑制DMV后，样本在灌胃200 μl橄榄油2小时后收集（e,h）。比例尺：100 μm（b）。数据以平均值 ± 标准误（s.e.m.）表示。数据使用双尾Student’s t检验（f–h）、双尾Mann-Whitney检验（e）或双向ANOVA（d）进行分析。
*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。详细统计数据见原始数据。图中a的鼠模型根据SciDraw网站（https://scidraw.io）的CC BY-SA 4.0协议创作并改编。
2.5 DMV控制空肠微绒毛长度
接下来，我们探讨了葛根素和DMV-迷走神经轴如何影响脂肪吸收。首先，我们检查了DMV失活小鼠空肠中脂质转运蛋白的表达，但未观察到显著变化。脂肪吸收效率被认为与总表面积的变化密切相关；然而，DMV神经元失活或葛根素注射后，空肠上皮绒毛的长度没有显著变化。然而，通过电子显微镜图像分析，我们观察到DMV神经元失活后空肠微绒毛的长度缩短。
此外，与微绒毛形成相关的基因（如Ezr、Cdc42、Eps8和Vil1）的表达水平在DMV失活的小鼠中显著降低。与此一致的是，激活DMV神经元延长了空肠微绒毛的长度并增加了相关基因的表达（注：神经兴奋能够调节组织细胞和某些基因的表达）。同样，失活投射至空肠的DMV神经元也导致空肠微绒毛长度和相关基因表达的下降。
与DMV抑制的结果一致，葛根素腹腔注射处理也缩短了微绒毛的长度并减少了相关基因的表达，而在DMV中删除Gabra1则削弱了葛根素的这些效果。此外，在十二指肠或回肠中，DMV失活或葛根素处理后未观察到显著变化。
这些观察结果揭示了一个模型，即DMV-迷走神经通路通过影响空肠微绒毛的长度来控制肠道脂肪吸收。
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图 5 | DMV-迷走神经通路的抑制通过缩短空肠微绒毛减少脂肪吸收
a–c，代表性电子显微图像（第7天），Px2b-con和Px2b-4i小鼠在高脂饮食（HFD）条件下的空肠微绒毛长度分布测量和平均长度。d，Px2b-con和Px2b-4i小鼠空肠中与微绒毛调控相关基因的表达情况。e–g，代表性电子显微图像（第7天），WGA-con和WGA-4i小鼠在高脂饮食条件下的空肠微绒毛长度分布测量和平均长度。h，WGA-con和WGA-4i小鼠空肠中与微绒毛调控相关基因的表达情况。i–k，代表性电子显微图像（第7天），flox-Veh、flox-Pue、cKO-Veh和cKO-Pue小鼠在高脂饮食条件下的空肠微绒毛长度分布测量和平均长度。l，四组小鼠空肠中微绒毛调控相关基因的表达情况。m，第7天时，四组小鼠空肠刷状缘中EZRIN的免疫荧光图像。比例尺：1 μm（a，e，i）或100 μm（m）。电子显微图像分析中，每组n = 4只小鼠（b, c, f, g, j, k）。数据以平均值 ± 标准误（s.e.m.）表示。数据使用双尾Student’s t检验和双尾Mann-Whitney检验（b–d，f–h）或双向ANOVA与Tukey多重比较检验（j–l）进行分析。
*表示Px2b-con和Px2b-4i，flox-Veh和flox-Pue，或WGA-con和WGA-4i组间的比较。#表示flox-Veh和cKO-Veh组间的比较。&表示flox-Pue和cKO-Pue组间的比较。
*P < 0.05，#P < 0.05，**P < 0.01，##P < 0.01，***P < 0.001，###P < 0.001，&&&P < 0.001。详细统计数据见原始数据。
3. 讨论
在生理学教科书中，膳食脂肪吸收通常被认为是一个主要通过肠道上皮细胞被动扩散完成的过程，并且能够在没有大脑控制的情况下自主进行。迄今为止，关于大脑对脂肪吸收的控制在很大程度上仍未被了解。在本研究中，我们确定了一条从大脑（DMV）到肠道（空肠）的通路，该通路控制脂肪吸收。我们发现，失活DMV神经元通过缩短微绒毛的长度抑制了空肠中的脂肪吸收。此外，我们还证明了葛根素（一种在临床上应用的天然化合物）能够通过GABAA受体失活DMV神经元，并抑制脂肪吸收，从而揭示了一种减少脂肪吸收的潜在药物。小肠是营养物质吸收的主要场所。约160年前，研究表明狗的小肠能够吸收脂肪。多项研究已证明，脂肪吸收始于远端十二指肠，主要发生在空肠，远早于碳水化合物的吸收，而蛋白质则无法完全在小肠中被吸收，需在大肠中进行再吸收以辅助消化。这些观察表明，营养物质的肠道吸收具有特定区域性。在本研究中，我们显示，当操控DMV-迷走神经的活动时，脂肪吸收的变化主要发生在空肠。我们还发现，投射至空肠的DMV神经元直接调控空肠微绒毛的长度及脂肪吸收。基于这些结果，我们的研究揭示了这种区域特异性吸收模式的潜在机制，可能与DMV-迷走神经投射至胃肠道不同区域的差异有关。在DMV抑制模型中，我们未发现口服葡萄糖耐量的显著变化，表明迷走神经传出神经的抑制可能不会直接影响葡萄糖吸收。我们推测，这是因为脂肪吸收不需要能量，更多依赖于肠道的表面积，而碳水化合物吸收则主要依赖于肠道上皮细胞中ATP依赖性转运蛋白的表达。已有研究表明，乙酰胆碱作为迷走神经末梢和肠神经的主要神经递质，能够增加F-肌动蛋白的比例，而F-肌动蛋白是构成微绒毛刷状缘的核心蛋白。我们的数据揭示了EZRIN表达的显著减少，EZRIN可与F-肌动蛋白结合，这表明乙酰胆碱可能通过DMV-迷走神经轴参与微绒毛长度的调节。值得注意的是，乙酰胆碱可以通过调控CDC42的活性来调节肌动蛋白丝的聚合，可能参与微绒毛长度的快速变化。此外，我们推测，长期抑制迷走神经可能导致乙酰胆碱水平下降，并引发细胞骨架相关基因（如Rho-GTPase信号通路）的表达变化。因此，乙酰胆碱可能对微绒毛结构具有长期或累积效应。进一步的研究需要探讨参与这一大脑-肠道通信的神经调节信号及其在空肠上皮细胞中的分子机制。GABA能介导的失活在调控DMV神经元活动中起重要作用。在不同亚型的GABAA受体中，Gabra1的表达在DMV区域中特别丰富。遗传研究表明，Gabra1在DMV的胆碱能神经元中高度表达，而在NTS的GABA能和谷氨酸能神经元中较少表达。在本研究中，我们发现Gabra1条件性敲除导致DMV神经元活动增加，进而导致脂肪吸收增加。因此，我们提出Gabra1在脂肪稳态的DMV活动调节中起重要作用。研究还表明，NTS-DMV通信过程中发生的突触前GABA释放是调节迷走-迷走反射的关键过程。NTS如何感知来自肠道的高脂饮食信号，并通过NTS-DMV对话或迷走神经复合回路调节脂肪吸收，甚至可能与其他脑区共同作用，还需要进一步探索。临床上，我们展示了葛根素（从葛根中提取的异黄酮）抑制DMV-迷走神经通路，从而减少脂肪吸收。通过冷冻电子显微镜分析，我们发现葛根素与GABRA1结合，作为正向别构调节剂发挥作用。DMV中删除Gabra1消除了葛根素对脂肪吸收的抑制作用。这些观察结果表明，葛根素通过结合GABAA受体抑制DMV神经元活动及脂肪吸收，从而作为潜在的抗肥胖药物。与已经被FDA批准的抗肥胖药物奥利司他不同，奥利司他通过与脂肪酶形成共价键阻止脂肪酶活性来减少脂肪，而葛根素则通过调节DMV功能并控制空肠微绒毛实现脂肪吸收的减少。此外，奥利司他具有肝损伤和脂肪腹泻等副作用，而葛根素可能成为调节多余脂肪排泄的安全替代品。因此，未来需要进一步的临床研究来评估葛根素在人类中的治疗作用和潜在副作用。
总之，本研究表明，通过靶向控制DMV-迷走神经通路来调节肠道脂肪吸收，可能成为治疗肥胖和代谢疾病的潜在策略，为未来对大脑-肠道营养吸收控制的研究铺平了道路。
文章原文：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07929-5
