表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是晚期EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的标准一线治疗药物，不幸的是，包括第三代TKI药物在内都存在相当比例的原发性耐药现象，其中，TP53突变被发现与TKI治疗较差的无进展生存期（PFS）和总生存期(OS)相关。已知TP53蛋白（也常写作p53）的α螺旋结构对其功能至关重要，然而导致α螺旋改变的TP53突变是否对TKI疗效有影响仍不清楚。
近日，中山大学肿瘤防治中心赵洪云教授/张力教授联合迈景基因，使用NGS检测Panel首次探讨了导致α螺旋区域改变的TP53突变对临床结果的影响，迈景基因李梦真博士为本项目提供了技术咨询和分析建议支持。
真实世界SYSUCC队列使用包括迈景基因等NGS检测产品，报道了经过第三代EGFR TKI治疗条件下的中国NSCLC人群患者的TP53突变画像
TP53突变是影响第三代TKI治疗效果的重要因素
发生导致TP53 α螺旋区域改变的突变患者中位生存期短于其他区域突变患者
该研究基于真实世界的SYSUCC队列，收集了经过第三代EGFR TKI治疗的晚期NSCLC患者的治疗前组织、血液或胸腔积液样本，采用DNA NGS评估基因改变，DNA测序在迈景基因、燃石医学、华大基因、或SYSUCC中心实验室中进行，其中约一半样本使用迈景基因NGS检测产品。并使用美国癌症研究协会项目GENIE队列中接受了奥希替尼（第三代EGFR TKI）治疗且具有肿瘤基因组数据的晚期EGFR突变NSCLC患者作为外部验证集。
▲图1 研究流程图
在SYSUCC队列中，基线TP53突变型与野生型比例约为1：1（59例突变型，58例野生型），在TP53突变的59例患者中，TP53的5号外显子（30.5%）突变最常见，其次是8号外显子、7号外显子、6号外显子和其他（图2A）。根据TP53蛋白的二级结构（包括α螺旋、β折叠（链）、环区、转角和其他区域）进行突变分类可以发现，22.0%的患者出现TP53 α螺旋区域突变，28.8%的患者出现TP53 β链区域突变，22.0%的患者出现TP53环区域突变，27.1%的患者出现转角和其他区域突变（图2B）。TP53突变的详细信息如图2C所示 。在共突变方面，55例患者存在其他共存突变，包括EGFR扩增（17.9%）、MET扩增（8.5%）、NOTCH突变/框内缺失（5.1%）和BRAF扩增/突变（4.3%），如图2D所示。
▲图2，接受第三代 EGFR-TKI治疗的晚期NSCLC中TP53突变的基因组分析。(A) 饼图显示外显子和 (B)TP53突变的结构区域分布。(C)棒棒糖图展示此队列( n=59)中的TP53突变的详细信息。棒棒糖中的数字显示在当前队列中观察到的突变次数。(D)Oncoprint热图显示来自该数据集的117个EGFR突变肺腺癌的详细共突变情况，仅显示来自MyGene 22肺癌相关基因Panel的部分基因。
在SYSUCC队列中，中位PFS (mPFS) 为12.2个月[95%置信区间 (CI)，11.0–15.3],合并TP53基因突变的NSCLC患者与TP53野生型相比具有更短的mPFS（9.4vs.16.4个月，p=0.0066）（图3A）。中位OS(mOS)为24.0个月（95% CI，18.8–29.3）, 合并TP53基因突变的NSCLC患者与TP53野生型相比具有更短的mOS（18.5vs.29.3个月；p=0.00043）（图3B）。
▲图3 根据TP53突变状态分组，用第三代EGFR-TKI治疗的晚期NSCLC的PFS和OS的Kaplan–Meier曲线。
考虑到影响野生型TP53结构的不同热点突变可能对TP53的功能产生不同影响，从而影响肿瘤治疗的预后，作者进一步探讨了不同TP53亚组对预后的影响。与其他外显子突变相比,发生TP53的8号外显子突变患者的mPFS更短（mPFS，7.4vs.10.4个月，p=0.049），而OS没有显著差异（mOS，14.8vs.21.7个月；p=0.15）。既往研究提示，TP53非破坏性突变是晚期NSCLC患者的不良预后因素。因此作者对TP53非破坏性突变/破坏型突变对预后的影响也进行了分析，发现TP53 非破坏性突变和破坏性突变患者的PFS（8.5vs.11.5个月；p=0.50）和OS（mOS，17.8vs.18.5个月；p=0.86）没有差异。
接下来，作者率先关注到TP53突变后发生蛋白质二级结构改变对治疗的影响，发现TP53 α螺旋区域突变患者的mOS明显短于其他TP53结构突变（mOS，12.2 vs.21.7个月；p=0.027）及TP53 野生型患者（mOS，12.2vs.29.3个月；p=0.0006）（图4A）。同时，TP53 α螺旋区域突变患者的mPFS也明显短于其他TP53结构突变（mPFS，8.0vs.16.4个月，p=0.021，图4B）。使用Cox回归分析显示，TP53 α螺旋区突变[HR 3.62（1.6–8.17），p=0.002]、TP53其他区域突变[1.87（1.06–3.31），p=0.03]、及肝转移[HR 1.91（1.00–3.64），p=0.049]均为 OS 的独立预测因素。
为了验证这一发现，作者将GENIE队列同样分为了TP53 α螺旋区域突变、TP53其他区域突变和TP53野生组。对于OS分析，有141 名患者的数据可用。与SYSUCC队列一致的是，TP53 α螺旋区域突变的患者mOS 明显短于其他区域突变的患者（mOS，13.4vs.22.8个月，p=0.049）及TP53野生型患者（mOS，13.4vs.33.8个月，p=0.039）；而TP53其他区域突变型与TP53野生型患者的OS无差异（p=0.21），如图4C所示。对于PFS分析，有131名患者的数据可用。TP53 α螺旋区域突变与其他区域突变的患者（mPFS，5.0vs.4.8个月， p=0.85）或TP53野生型患者（mPFS，5.0vs.7.1个月，p=0.52）之间的mPFS无差异（图4D）。
▲图4 基于TP53结构突变亚组绘制第三代EGFR-TKI治疗晚期NSCLC无进展生存期和总生存期的Kaplan–Meier曲线。wt，野生型；mut，突变型。
对第三代EGFR-TKI治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者，TP53基因突变是独立的不良预后因素。这项研究首次发现TP53 α螺旋区域的突变与不良预后相关。预计未来会有更多的研究探索其它特定结构TP53突变是否影响了肿瘤患者的治疗预后，这可能使伴随TP53基因突变的EGFR突变型NSCLC进入精准治疗的时代。
本文由中山大学肿瘤防治中心张仲翰，薛锦慧担任共同一作，赵洪云教授、张力教授以及德国柏林自由大学卢飞腾教授为共同通讯。
张仲翰 博士
中山大学肿瘤防治中心 实验研究部 助理研究员
医学博士，毕业于中山大学肿瘤防治中心
以第一作者及共同第一作者在Journal of Thoracic Oncology、Journal of Hematology &Oncology、JNCI、Medcomm、Cancer Letters、Clinical and Translational Medicine等期刊发表SCI论文15篇
研究兴趣及领域：抗肿瘤创新药物临床研究及转化医学研究
主持课题2项：
国家自然科学基金青年科学基金项目1项(主持，2023-2025)
中国博士后科学基金面上项目1项(主持，2022-2023)
赵洪云 教授
临床研究部副主任，主诊教授，主任医师、博士生导师
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青年委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤科普防治专业委员会委员
广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专业委员会拟任主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会青年委员会副主任委员
广东省临床医学学会精准医疗专业委员会常务委员
中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会委员
《健康中国2030》—肿瘤健康之“肺癌规范化诊疗”项目组专家顾问
广东省杰出青年医学人才
中山大学肿瘤防治中心高层次人才特殊支持计划“临床医学科学家”
岭南名医
张力 教授
大内科主任、博士生导师、二级教授、肺癌首席专家
中国抗癌协会(CACA)癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会(CACA)肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员
广东省医学会临床研究学分会主任委员
广东省临床医学会精准医学分会主任委员
迈景基因NGS大Panel全国前三
2021年，迈景基因大Panel产品实体瘤575基因检测在全国实体肿瘤体细胞突变高通量测序大Panel检测室间质量评估预研项目中获得全国前三。目前，迈景基因已获得NGS-LDT项目资质，且具备CAP认证和ISO 15189认证资质，表明迈景基因的检测实力卓越，在全国范围内跻身前列。
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迈景基因成立于2015年，总部位于广州国际生物岛。自成立以来，一直秉承 “以客户需求为导向”的服务理念，长期深耕PCR+NGS双技术平台，致力于为肿瘤患者提供精准医学领域整体解决方案。
迈景基因自主研发Myseq™单边链特异多重PCR等多项独创技术，获得肿瘤基因检测领域的国家发明专利二十余项，实验室获得广东省临检中心颁发的“高通量测序实验室”技术审核认可，同时获得美国CAP、A2LA ISO15189等实验室质量体系认证。
2022年10月，迈景基因研发生产的国内首个肺癌PCR多基因伴随诊断试剂盒(商品名:迈菲捷®)获得国家药品监督管理局(NMPA)批准上市(国械注准20223401432)；2024年1月，其研发生产的结直肠癌伴随诊断快速检测试剂盒(商品名:迈常捷®)获批上市（国械注准20243400145）；2024年8月，其研发生产的NGS伴随诊断试剂盒(商品名:景见心TM)获批上市(国械注准20243401417)。自此，迈景基因成为全国唯一同时拥有NGS与PCR双平台肿瘤多基因伴随诊断产品的分子诊断公司，公司旗下三款伴随诊断试剂盒将助力医院院内方便快捷合规地开展肿瘤基因检测，惠及更多的肿瘤患者。
未来，迈景基因将深度布局IVD方向，同时推进PCR和NGS双技术平台的肿瘤产品研发，以优质的肿瘤IVD检测产品和高效的医学检验服务两种商业模式，助推肿瘤精准医学的发展，为癌症患者提供更好的精准医学服务。
