2024年6月21日，美国FDA加速批准Adagrasib（Krazati; Mirati Therapeutics, Inc.）联合西妥昔单抗用于治疗既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗的 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）成人患者[1]。
此次获批为KRAS G12C抑制剂拿到NSCLC适应症后又一大突破，首次开启了KRAS G12C 结直肠癌患者的靶向治疗之路。
目前，针对KRAS唯一用药位点KRAS G12C突变，阿达格拉西布/索托拉西布单药或联合治疗方案可显著提升肺癌、结直肠癌患者生存获益。一般来说，未经分子分型的肺癌和结直肠癌后线标准治疗客观缓解率(ORR)通常介于1%-20%之间，而经KRAS G12C分型者靶向治疗ORR可显著提升至40%左右，PFS也可达到6个月以上。至此，KRAS G12C突变的肺癌、肠癌患者靶向治疗获益均已明确，KRAS G12C单独分子分型即显得尤为重要，成为临床刚需。
由迈景基因自主研发的，经NMPA批准的2款针对肺癌、肠癌的PCR试剂盒迈菲捷®、迈常捷®均可满足KRAS G12C一步分型的临床需求，无需额外检测。迈菲捷®、迈常捷®均采用单独荧光通道精准检测KRAS G12C的突变情况，可实现一次检测对KRAS G12C位点直接分型，全面准确快速指导肺癌、结直肠癌患者靶向药物选择，帮助患者提升生存获益。
RAS是发现最早、突变频率最高的癌基因之一，几乎五分之一的人类癌症中存在RAS基因突变。近40年来，RAS一直被认为是“不可成药靶点”，其药物开发难点主要体现在以下方面：首先，RAS处于“开”(GTP结合)和“关”(GDP结合)状态动态构象变化的过程中，每一种状态都包含不同的结构特征，其抑制剂必须选择性地调节这种平衡。其次，RAS对GTP的强亲和力导致在细胞内高浓度GTP环境下，开发GTP竞争性抑制剂十分困难。第三，RAS蛋白缺乏作为药理靶点的深层小分子结合口袋[2]。直到最近，随着药物化学和结构生物学的进步，2013年，Shokat等人发现了可与KRAS G12C-GDP共价和选择性结合的化合物，这些分子可结合在半胱氨酸残基附近的一个新发现的变构口袋上，通过与突变的半胱氨酸残基结合，KRAS G12C抑制剂可特异性地靶向突变的蛋白，加速了KRAS靶向药的研发进程。
图1.(a)MAPK信号通路 (b)KRAS突变及KRAS G12C抑制剂作用机制
RAS家族包括KRAS、NRAS、HRAS，其癌种分布和发生频率均不同。其中，KRAS突变最为常见，在实体瘤中80%以上的RAS突变为KRAS突变，主要发生于胰腺癌（~88%）、结直肠癌（~50%）和肺腺癌（~32%）中，与预后不良有关。另外，KRAS常见热点突变主要发生于第2号外显子密码子12、13位置，其突变使KRAS始终保持在激活状态，已成为药物开发的主要靶点[2]。目前KRAS唯一用药靶点为KRAS G12C突变，其对应靶向药物在肺癌和肠癌中的适应症均已被FDA批准。
图2.(a)RAS基因突变在不同癌种的分布 (b)KRAS突变在三大常见癌种的分布
在中国，结直肠癌发病率和死亡率分别位于第2位和第4位，结直肠癌年新发和死亡病例分别约52万和24万[3]。KRAS突变是结直肠癌中最常见的突变类型，约40-50%的CRC患者存在KRAS突变，其中，KRAS G12C发生在多达4%的患者中。与非G12C突变相比，这种突变与标准化疗的短期反应和较差的总体存活率有关。此外，在接受TAS-102治疗的难治性患者中，KRAS G12C突变与药物OS获益降低有关[4]。既往多项研究显示，伴有KRAS突变的CRC患者难以从EGFR单抗中获益。NCCN指南推荐，KRAS G12C的肠癌患者选择索托拉西布（Sotorasib）+西妥昔单抗或帕尼单抗（Panitumumab）、阿达格拉西布（Adagrasib）+西妥昔单抗或帕尼单抗（Panitumumab）的靶向联合治疗方案[5]。
图3. 结直肠癌NCCN指南（2024 V3版）推荐KRAS G12C患者靶向治疗方案
近日，基于KRYSTAL-1 (NCT03785249)研究结果，阿达格拉西布（Adagrasib）联合西妥昔单抗在结直肠癌患者中获批，成为结直肠癌中首个针对KRAS G12C的靶向治疗方案。截至2023年6月30日，有94名KRAS G12C突变结直肠癌在I期（n=32）和II期（n=62）联合队列中接受了≥1剂量的研究治疗。中位随访时间为11.9个月。盲法独立中心审查（BICR）评估的ORR为34.0%（95%CI，24.6-44.5），疾病控制率（DCR）为85.1%（95%CI，76.3-91.6)（图4A-C）。中位缓解持续时间（DOR）为5.8个月（95%CI，4.2-7.6），中位PFS为6.9个月（95%CI，5.7-7.4)（图4D）。研究者评估的ORR为42.6%（95%CI，32.4-53.2），DCR为86.2%（95%CI，77.5-92.4），中位DOR为5.9个月（95%CI，5.5-7.6)。中位总生存期（OS）为15.9个月（95%CI，11.8-18.8)（图4E）。此外，阿达格西布联合西妥昔单抗的治疗是可耐受的，没有观察到新的安全信号，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）包括恶心（60.6%）、呕吐（51.6%）、腹泻（48.9%）和痤疮样皮炎（47.9%)。27.7%的患者发生3-4级TRAE，没有出现5级 TRAE[6]。
图4.Adagrasib联合西妥昔单抗后线治疗KRAS G12C突变不可切除或转移性结直肠癌患者的疗效
当前结直肠癌患者后线标准治疗方案包括曲氟尿苷/替吡嘧啶加贝伐珠单抗（SUNLIGHT试验;中位PFS 5.6个月;ORR 6%）、呋喹替尼（中位PFS 3.7个月;ORR 2%）或瑞戈非尼（中位PFS 1.9个月;ORR 1%），其疗效较差，无法满足患者临床需求。针对结直肠癌后线患者，若出现KRAS G12C突变，阿达格拉西布（Adagrasib）联合西妥昔单抗治疗方案将提升其临床获益，因此对结直肠癌患者进行KRAS G12C突变检测及分型至关重要。
肺癌是中国乃至全世界最常见的癌症类型，中国肺癌患者每年新发约106万例，死亡病例高达73万。约10%的中国NSCLC患者存在KRAS突变，这一比例低于西方人群。在这些患者中，近30%存在KRAS G12C突变。2013年，科研人员发现了一个新的结合口袋，使KRAS G12C成为潜在治疗靶点。截至目前，KRAS G12C仍是唯一一个有靶向药可用的KRAS突变[7]。
通常来说，接受后线治疗的晚期NSCLC患者预后较差，客观缓解率(ORR)低于20％，中位无进展生存期（PFS）小于4个月。在Ⅱ期CodeBreaK 100研究中，索托拉西布（Sotorasib）在经治NSCLC 患者中的ORR为41.0%，PFS为6.3个月；Ⅰ/Ⅰb期KRYSTAL-1研究报告了类似的结果，阿达格拉西布（Adagrasib）的ORR为42.9%，PFS为6.5个月，中位OS为12.6个月[2,7]。基于以上结果，美国FDA先后于2021和2022年批准索托拉西布和阿达格拉西布用于NSCLC的后线治疗。
此外，值得一提的是KRAS G12C抑制剂在控制NSCLC脑转移方面也显现良好活性。约40%的KRAS突变NSCLC患者会出现脑转移，目前，KRYSTAL-1研究亚组分析已显现阿达格拉西布对未经治疗的脑转移瘤的活性，其中枢神经系统ORR为42%，疾病控制率（DCR）为90%，PFS为5.4个月。索托拉西布的中枢神经系统活性尚不明确，但CodeBreaK 100的事后分析显示，16例（88%）患者颅内疾病得以控制，2例患者达到完全缓解（CR）[2]。
新一代KRAS G12C选择性抑制剂虽然通过类似的机制发挥作用，但在效力和选择性方面可能更优，目前多种抑制剂正在进行临床试验(图5)。Divarasib在NSCLC患者中的ORR为53.4%，PFS为13.1个月。此外，Olomorasib(LY3537982)、Opnurasib(JDQ443)、IBI351和Garsorasib等临床研究也已报道初步数据[2]。
图5. 正在进行的部分KRAS G12C突变相关临床研究
随着KRAS G12C获批靶向药物的不断增加和获批适应症的不断拓宽，越来越多的肺癌、肠癌甚至其他实体瘤患者将获得更好的生存获益。因此，对目前已获批的两大癌种肺癌和肠癌的KRAS基因检测尤为重要，特别要重视对于其唯一用药位点KRAS G12C的分子分型。
由迈景基因自主研发的，经NMPA批准的2款针对肺癌、肠癌的PCR试剂盒迈菲捷®、迈常捷®均可实现对KRAS G12C位点的精准分型。迈菲捷®、迈常捷®两款试剂盒均采用单独荧光通道精准提示KRAS G12C突变情况，可实现通过一次检测，对肺癌、肠癌可用药靶点精准分型，全面准确且快速指导肺癌和结直肠癌患者药物选择。
1.FDA grants accelerated approval to adagrasib with cetuximab for KRAS G12C-mutated colorectal cancer. News release. FDA. June 21, 2024. Accessed June 21, 2024
2.Singhal, Anupriya et al. “Targeting KRAS in cancer.” Nature medicine vol. 30,4 (2024): 969-983. doi:10.1038/s41591-024-02903-0.
3.Cancer incidence and mortality in China, 2022.
4.Ros J, Vaghi C, Baraibar I, Saoudi González N, Rodríguez-Castells M, García A, Alcaraz A, Salva F, Tabernero J, Elez E. Targeting KRAS G12C Mutation in Colorectal Cancer, A Review: New Arrows in the Quiver. International Journal of Molecular Sciences. 2024; 25(6):3304.
5.2024.v3结直肠癌NCCN指南.
6.Yaeger R, Uboha NV, Pelster MS, et al. Efficacy and safety of adagrasib plus cetuximab in patients with KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer. Cancer Discov. Published April 8, 2024. doi:10.1158/2159-8290.CD-24-0217
7.Liu, Si-Yang Maggie et al. “Emerging evidence and treatment paradigm of non-small cell lung cancer.” Journal of hematology & oncology vol. 16,1 40. 17 Apr. 2023, doi:10.1186/s13045-023-01436-2.
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迈景基因成立于2015年，总部位于广州国际生物岛。自成立以来，一直秉承 “以客户需求为导向”的服务理念，长期深耕PCR+NGS双技术平台，致力于为肿瘤患者提供精准医学领域整体解决方案。
迈景基因自主研发Myseq™单边链特异多重PCR等多项独创技术，获得肿瘤基因检测领域的国家发明专利十余项，实验室获得广东省临检中心颁发的“高通量测序实验室”技术审核认可，同时获得美国CAP等实验室质量体系认证。
2022年10月26日，迈景基因研发生产的国内首个肺癌PCR多基因伴随诊断试剂盒(商品名：迈菲捷®)获得国家药品监督管理局(NMPA)批准上市(国械注准20223401432)；2024年1月23日，研发生产的结直肠癌伴随诊断快速检测试剂盒(商品名：迈常捷®)获批上市(国械注准20243400145)，肺肠两款伴随诊断试剂盒助推医院院内方便快捷合规地开展肿瘤基因检测项目，惠及更多的肿瘤患者。
未来，迈景基因将深度布局IVD方向，同时推进PCR和NGS双技术平台的肿瘤产品研发，以优质的肿瘤IVD检测产品和高效的医学检验服务两种商业模式，助推肿瘤精准医学的发展，为癌症患者提供更好的精准医学服务。
