前沿解读·第9期 | 2024年ASCO结直肠癌研究：精准分型和肿瘤标记物检测价值提升

微卫星不稳定或错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）型约占CRC的15%左右，当前针对不可切除或转移性MSI-H/dMMR CRC的标准一线治疗是免疫检查点抑制剂治疗，如帕博利珠单抗。然而约有30%的患者对帕博利珠单抗存在原发性耐药，另外在考虑到密集治疗可能导致的毒性作用时，双免治疗成为有潜力的候选策略，但其能否成为新的标准尚缺乏高水平的循证医学证据。CheckMate 8HW研究正是为了回答这个问题。

CheckMate 8HW以研究者选择的标准治疗方案作为对照，研究抗PD1抗体纳武利尤单抗（NIVO）联合或不联合抗CTLA-4抗体伊匹木单抗（IPI）对不可切除或转移性CRC的一线治疗效果，主要研究终点为PFS。相对标准治疗组5.9个月的mPFS，NIVO+IPI组显著延长PFS，其mPFS尚未达到，使疾病进展风险下降79%，并且在所有的治疗亚组中均表现出优势。

为了体现在全部治疗情况下的PFS，研究者探索使用PFS2用于评估经历了一线和后线的全线治疗的进展情况。在全线中位PFS（PFS2）这个指标下，相对化疗组的29.9个月，NIVO+IPI组仍然未达到，提示初始双免治疗可以为患者带来持续性临床获益。

安全性方面，未发生新的安全信号，并且双免治疗组高等级不良反应的发生率低于化疗组。因此，CheckMate 8HW研究结果进一步支持将纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为MSI-H/dMMR型转移性肠癌患者的标准一线治疗。

MSI-H/dMMR早期结直肠癌（CRC）患者的预后相对较好，且可能从免疫治疗中获益，临床上尽可能增加此类早期患者的治愈机会十分重要。肿瘤突变负荷（TMB）作为晚期癌症免疫治疗的另一重要标志物，其在早期人群中的疗效和临床获益尚不明确。

NEOPRISM-CRC研究是首个根据肿瘤突变负荷（TMB）对患者进行分层，探索帕博利珠单抗在MSI-H/dMMR结直肠癌新辅助治疗中有效性和安全性的多中心 II 期临床试验。该研究纳入可手术的高危2期或3期MSI-H/dMMR CRC患者，TMB高/中（FoundationOneCDx 检测中每兆碱基6个突变）以及TMB低的患者分别接受3个周期和1个周期帕博利珠单抗治疗，在最后一周期后4~6周进行手术。本次大会报告了主要研究终点病理完全缓解率（pCR）的初期研究结果。

截止2024年3月1日，ITT人群（N=32）的 pCR 达到主要终点，整体pCR率为53%（TMB-high：55%，TMB-low：0%）。初步评估显示TMB高的患者在新辅助免疫治疗的PCR更好，但是目前没有生存数据，期待更多转化数据呈现。

我们都知道免疫治疗变革了癌症的治疗方式，然而免疫治疗标记物方面，一直存在争议，尤其是对微卫星稳定（MSS）和无其它驱动突变的肿瘤。针对MSS型mCRC，尤其是经过了前线治疗进展的患者，FOLFOX重复治疗在mCRC的管理中经常使用。然而，缺乏前瞻性研究数据来支持其在三线治疗环境中（3L mCRC）的使用，本次ASCO大会上带来了一种新的概念验证疗法ARC-9研究。

ARC9方案是在传统的FOLFOX化疗联合抗VEGF抗体贝伐珠单抗（Bevacizumab）的基础上，增加了抗PD1抗体赛帕利单抗（Zimberelimab）和腺苷A2a和A2b受体抑制剂Etrumadenant，形成四联药物（EZFB），对比多激酶抑制剂瑞戈非尼（Regorafenib）单药的疗效研究。

腺苷通过A2a和A2b受体介导信号传导损伤效应T细胞的活化，增殖及细胞毒活性，导致抗肿瘤活性抑制。因此，腺苷受体阻断有望增强免疫化疗方案的治疗效果。Etrumadenant是一种选择性A2a和A2b受体拮抗剂，在此之前的ARC-3研究中，Etrumadenant联合mFOLFOX-6治疗mCRC的1/1b期剂量递增和扩展研究中，已经显示出安全和有效性。

ARC9方案研究结果显示，研究组相比于对照组主要终点无进展生存期（PFS）显示出有统计学意义的改善，相比对照组2.07个月，EZFB四联的中位PFS为6.24个月，HR低至0.27。并且各亚组分析也显示出了一致的PFS获益。

次要终点总生存期（OS）也显示出了具有统计学意义的改善。相比对照组9.49个月，EZFB四联的中位OS达到19.68个月，HR下降至0.37。

另一方面，研究者评估的EZFB四联客观缓解率（ORR）达到了17.3%，中位缓解持续时间（DOR）为11.5个月；而对照组ORR为2.7%。总体来讲EZFB联合疗法的安全性可接受，安全性特征与单药一致，无治疗相关死亡。

ARC9是首个随机、二期、概念验证研究，显示EZFB在微卫星稳定的三线转移性结直肠癌（3L mCRC）中相比标准治疗显著改善了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），该研究带来三线转移性结直肠癌随机临床试验的最长OS。这些数据展示了Etruma在结直肠癌中的治疗潜力，并支持进一步开发EZFB作为结直肠癌治疗方案。

PARADIGM研究是一项RAS队列结直肠癌试验，旨在比较 mFOLFOX6 /帕尼单抗与mFOLFOX6/贝伐珠单抗在RAS野生型癌症患者一线治疗中的应用。该研究前期数据已证实mFOLFOX6/帕尼单抗可作为RAS野生型和左侧原发性结直肠癌患者的标准治疗方案，并在前期探索性分析显示，基于基线cfDNA突变情况选择患者，可以提高患者的生存获益。

本次大会发表的研究通过分析治疗前后cfDNA突变情况，进一步探索了获得性基因突变在mFOLFOX6/帕尼单抗和mFOLFOX6/贝伐珠单抗两种方案治疗疾病进展（PD）中的作用，以及这些突变对进展后生存期（PPS）的影响。

在入组的802例患者中，390例因PD停止治疗，其中276 例（70.8%）治疗前后均有可评估的cfDNA 样本（帕尼单抗组 126 例；贝伐单抗组 150 例）。在帕尼单抗联合治疗组中，携带获得性RTK/RAS突变者相比不携带者PPS更短（13.2 VS. 18.9个月，HR 1.88)，而贝伐珠单抗联合治疗组不受影响。在贝伐珠单抗联合治疗组中，携带获得性CIMP通路突变相比无突变者PPS更短（14.9 VS. 18.6个月，HR 1.58），而帕尼单抗联合治疗组不受影响。OS具有同样的趋势。

该研究初步表明帕尼单抗和贝伐珠单抗治疗进展后mCRC患者存在不同的获得性基因突变模式。因此，对结直肠癌患者耐药后进行cfDNA检测以识别耐药突变是必要的，可以更加精准指导mCRC的后续用药方案选择。

本次ASCO大会从靶向、免疫两方面全面展示了结直肠癌作为全国第二大高发癌种，其精准诊疗意义愈发重要。

在靶向治疗方面，CodeBreaK300研究展示索托拉西布+帕尼单抗可以为KRAS G12C的CRC患者提供另一种治疗选择，提升生存获益，因此对KRAS G12C的精准分型尤为重要。在免疫治疗方面，CheckMate 8HW、NEOPRISM-CRC研究进一步突出了免疫治疗的重要性，不论是晚期还是早期可手术患者均可能从免疫治疗中获益。除MSI-H/dMMR外，POLE也是CRC免疫治疗至关重要的标志物，POLE基因突变可提示CRC患者预后较好，以及可从免疫治疗中获益，因此，其常规检测已写入2024版结直肠癌NCCN指南。此外，越来越多的标志物纳入临床研究，如TMB、cfDNA分析等，可以在新辅治疗和晚期药物治疗过程中，发现耐药机制，指导治疗方案，以最大化提升患者生存获益。