原发性EGFR T790M 突变在临床实践中发生频率较低。以往认为，原发性EGFR T790M 突变对一代和二代 EGFR-TKIs是耐药的，建议直接使用三代EGFR-TKIs药物治疗。关于原发性 EGFR T790M 突变患者循证医学依据仍旧有限，并且对于最有效的治疗方案尚未达成共识。
近日，中山大学肿瘤防治中心方文峰教授团队与迈景基因合作，利用迈景NGS检测Panel首次揭示原发性EGFR T790M突变NSCLC对第三代EGFR-TKI独特的临床疗效和耐药特性，为该类患者的精准治疗提供依据。相关研究成果已发表于Lung Cancer（IF=5.3）。团队庞兰兰医生为文章第一作者，方文峰教授为通讯作者，迈景基因李梦真博士为共同作者。
基于迈景基因数据库研究中国肺癌初治患者中原发性EGFR T790M的遗传景观。
02
真实世界SYSUCC队列报道原发性EGFR T790M突变肺癌患者的临床和遗传特征。
03
报道第三代EGFR-TKIs治疗原发性EGFR T790M突变NSCLC的疗效。
04
原发性或者获得性T790M突变克隆在使用第三代EGFR-TKI疗效关联分析。
05
比较三代EGFR-TKIs在原发性和获得性EGFR T790M患者中潜在耐药机制。
该研究利用下一代测序技术从迈景基因数据库纳入4,228名初诊肺癌患者，以全面了解中国肺癌患者中原发EGFR T790M的基因组景观和流行情况。同时，收集真实世界SYSUCC队列83名原发EGFR T790M突变肺癌患者。此外，纳入166例对第一代或第二代EGFR-TKIs产生耐药性后获得EGFR T790M突变肺癌患者作为对照队列。所有患者均依次接受第三代EGFR-TKIs治疗，并接受重新活检或血浆取样进行NGS分析。研究设计和患者登记情况见图1。
▲图1
01
队列研究中国肺癌初治患者中
原发性EGFR T790M的遗传景观
该研究纳入迈景基因数据库中未经治疗患者4228例，2191例存在EGFR突变，其中只有55例（占1.30%）存在原发性EGFR T790M突变（图2A）。94.5 %原发性EGFR T790M突变病例同时存在EGFR激活突变，包括EGFR p.L858R（58.2 %，n = 32），EGFR p.19del（32.7 %，n = 18），和EGFR p.G719S (3.6 %, n = 2)。此外，只有3例原发性T790M突变不存在共突变（图2B)。T790M的中位RAF为82.2%（图2C）。在一部分患者中，EGFR T790M原发突变的VAF与EGFR激活突变相似。而在其余的患者中，EGFR T790M原发突变的VAF显著低于EGFR激活突变的VAF（图2D）。可见，在中国肺癌患者中，原发性EGFR T790M突变非常罕见（1.3 %）。
▲图2
02
真实世界队列研究EGFR T790M
原发性突变肺癌患者的临床和遗传特征
在真实世界中，共有83例EGFR T790M突变的肺癌患者。96.4 %的病例中观察到同时存在EGFR-T790M和EGFR激活突变（EGFR L858R：72.3%，EGFR 19del：21.7 %，EGFR G719X：2.4%）（图3A)。最普遍的共发生的遗传改变是TP53（58.3 %），其次是CTNNB1（16.7 %），RBM10（12.5 %）、SMARCA4（12.5 %）、FAT2（12.5 %）、MDM2（12.5 %）、IL7R（12.5 %）和SDHA（12.5%）（图. 3D)。真实世界SYSUCC队列中的原发性EGFR T790M突变的遗传特征与迈景基因队列中的遗传特征相同。
▲图3
03
第三代EGFR-TKIs治疗
EGFR T790M突变NSCLC的疗效分析
研究纳入48例存在原发性EGFR T790M突变晚期NSCLC患者进行进一步疗效分析。研究发现，第三代EGFR-TKIs治疗原发性EGFR T790M ORR达到58.33 %，DCR为93.75%（图4A）。患者可从第三代EGFR-TKIs治疗中有显著的生存获益（中位PFS：13.5个月，95%CI：10.7-22.8个月）（图4B）。此外，研究将152例只携带EGFR p.L858R/19del突变患者接受第三代EGFR-TKI一线治疗作为对比队列。结果显示，对比队列临床获益略高于原发性EGFR T790M患者。此外，与携带EGFR L858R或原发性EGFR T790M突变的患者相比，携带EGFR 19del突变的患者表现出相当显著的临床获益；第三代EGFR-TKIs的治疗EGFR L858R组和原发性T790M组之间没有显著差异（图4C）。研究结果为原发性EGFR T790m突变的非小细胞肺癌的最佳治疗方法提供了可靠的证据。
04
原发性或者获得性T790M突变克隆
对第三代EGFR-TKI疗效关联分析
将携带EGFR T790M突变的患者可分为T790M主克隆（RAF≥30.0 %）和亚克隆（RAF < 30.0 %）（图5A）。第三代EGFR-TKIs在主克隆或亚克隆EGFR T790M突变患者中的生存获益没有达到统计学差异（中位PFS，14.60个月vs. 8.87个月，P=0.54）（图5B）。值得注意的是，原发性EGFR T790M突变主克隆或亚克隆患者之间的TP53共突变率没有显著差异（48.0%vs.55.6%，P=0.99）（图5C）。相反，在获得性EGFR T790M突变群体中，T790M主克隆突变患者的PFS持续时间明显长于亚克隆T790M突变患者（中位PFS，14.9个月vs. 7.80个月，P=0.012）（图5D-E）。重要的是，获得性T790M突变患者中的T790M亚克隆组TP53突变显著富集（P = 0.037）。
▲图5
05
比较原发性和获得性EGFR T790M患者
对第三代EGFR-TKIs潜在耐药机制
10例原发性EGFR T790M突变患者和32例获得性EGFR T790M突变患者重新活检NGS检测，以确定第三代EGFR-TKIs的潜在耐药机制。MET扩增（n = 2）、ERBB2扩增（n = 1）、CCNE1扩增（n = 1）、CDKN2A 缺失（n = 1）和BRAF融合（n = 1）是不依赖EGFR的原发性EGFR T790M突变潜在耐药机制。同时，EGFR p.C797S（n = 1）和EGFR p.E709X（n = 1）是EGFR依赖耐药机制。然而，30 %的新生T790M突变患者的确切耐药机制仍不清楚（图6A）。获得性T790M 突变和C797S顺式突变对第三代EGFR-TKIs耐药（n = 6）。此外，存在旁路信号激活包括：MET 扩增（n = 4）、ERBB2 扩增（n = 3）、PIK3CA突变（n = 3）、CCNE1/CCND1 扩增（n = 3）、BRAF融合/扩增（n = 3）、KRAS突变/扩增（n = 2）、RET融合（n = 2）、TP53/RB1改变（n = 2）和CDK4/6 CN扩增（n = 2）。然而，约37.5 %的获得性T790M突变患者在第三代EGFR-TKIs治疗失败后的耐药性机制尚不清楚（图6B）。可见两种来源的EGFR T790M突变耐药机制是不同的。
▲图6
本研究描述了罕见但独特的原发EGFR T790M突变NSCLC发生频率及遗传景观，比较原发EGFR T790M突变和获得性EGFR T790M突变对第三代EGFR-TKI的疗效反应，分析两种突变潜在耐药机制的差异，为设计未来罕见EGFR突变的临床试验奠定了基础。
主任医师、教授、国家重点实验室PI、博士研究生导师
国家高层次人才项目青年人才
广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才
广东省杰出青年医学人才
广州市珠江科技新星
CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员
CSCO鼻咽癌专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员
广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员
广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员
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迈景基因成立于2015年，总部位于广州国际生物岛。自成立以来，一直秉承 “以客户需求为导向”的服务理念，长期深耕PCR+NGS双技术平台，致力于为肿瘤患者提供精准医学领域整体解决方案。
迈景基因自主研发Myseq™单边链特异多重PCR等多项独创技术，获得肿瘤基因检测领域的国家发明专利十余项，实验室获得广东省临检中心颁发的“高通量测序实验室”技术审核认可，同时获得美国CAP等实验室质量体系认证。
2022年10月26日，迈景基因研发生产的国内首个肺癌PCR多基因伴随诊断试剂盒(商品名：迈菲捷®)获得国家药品监督管理局(NMPA)批准上市(国械注准20223401432)；2024年1月23日，研发生产的结直肠癌伴随诊断快速检测试剂盒(商品名：迈常捷®)获批上市(国械注准20243400145)，肺肠两款伴随诊断试剂盒助推医院院内方便快捷合规地开展肿瘤基因检测项目，惠及更多的肿瘤患者。
未来，迈景基因将深度布局IVD方向，同时推进PCR和NGS双技术平台的肿瘤产品研发，以优质的肿瘤IVD检测产品和高效的医学检验服务两种商业模式，助推肿瘤精准医学的发展，为癌症患者提供更好的精准医学服务。
