世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer，WCLC）是全球规模最大的肿瘤领域学术会议之一，致力于推动肺癌领域的研究进展和临床实践。2024 年WCLC仍然为我们带来了许多重磅研究，这些研究强化了靶向治疗在非小细胞肺癌标准治疗中的地位，同时对于指导靶向治疗用药的伴随诊断提出了更高的要求。本文跟大家一起梳理2024 WCLC精彩研究，以期探寻非小细胞肺癌靶向治疗最新进展对伴随诊断需求的潜在影响。
备受瞩目的CROWN研究5年随访结果数据可谓前所未有之长，三代ALK抑制剂洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC），中位无进展生存期（mPFS）仍未达到，已超60个月，5年PFS率高达60%。史无前例的长生存数据超越了目前已获批的其他所有ALK-TKI的数据，这是单药靶向治疗在晚期NSCLC领域以及整个实体瘤领域目前取得的最长PFS，是肿瘤靶向治疗领域新的里程碑，持续强势引领肺癌慢病化及走向“临床治愈”之路，引领未来非小细胞肺癌的去化疗化，夯实了非小细胞肺癌靶向治疗伴随诊断刚需证据。
表皮生长因子受体（EGFR）P环-αC 螺旋压缩（PACC）突变是近年来创新性提出的一种全新的NSCLC EGFR突变亚型。EGFR PACC亚型在NSCLC中作为全新的一类分型，占已知 EGFR 突变的 12%，其位点复杂，异质性较强，EGFR-TKI临床疗效差异较大。FURTHER研究结果显示伏美替尼在此类突变NSCLC一线治疗中取得令人惊艳的疗效和安全性。因此，靶向治疗突变亚型需进一步细分EGFR PACC亚型。这对新药研发及新的药物分类来说，都意味着一个重要的里程碑，对未来伴随诊断提出更高的要求。
目前，国外已有Sotorasib与Adagrasib两款KRAS G12C抑制剂上市，而我国信达生物的KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞也成功上市。在2024年世界肺癌大会（WCLC）上氟泽雷塞片II期单臂注册临床研究中共有116例NSCLC受试者纳入分析，独立影像学评审委员会（IRRC）评估的确认的客观缓解（ORR）49.1%，达到了预设的主要终点，疾病控制率（DCR） 90.5%，中位缓解持续时间（DoR）未达到，中位无进展生存期（PFS）9.7个月，中位生存期（OS）尚未达到，12个月OS率54.4%。
我们同时也关注到：格舒瑞昔是益方生物自主研发的KRAS G12C抑制剂，其上市申请获得受理，用于既往经一线系统治疗后疾病进展或不可耐受的，并且经检测确认存在KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。加科思药业宣布其自主研发的KRAS G12C抑制剂戈来雷塞的新药上市申请已正式向中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）提交，用于治疗二线及以上带有KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。除此之外，KRAS G12C抑制剂联合EGFR单抗或联合免疫检查点抑制剂的临床试验均在紧锣密鼓的开展中，因此KRAS G12C直接分型是市场急需。
HER2突变是NSCLC的罕见突变之一，其发生频率约为2%~4%，且HER2突变多与其他致癌驱动因子，如EGFR、KRAS、BRAF激活突变、ALK重排等相斥。与其他驱动基因突变相比，HER2突变NSCLC患者的脑转移率更高。目前，化疗和抗体药物偶联物（ADC）是目前携带HER2突变的肺癌患者的治疗选择，但仍存在诸多未被满足的需求。
本次WCLC报道了一种充满潜力的口服靶向小分子新药BAY 2927088，用于治疗HER2突变型NSCLC患者的I/II期研究的最新结果：总体ORR高达72.1%，DCR达83.7%，中位DoR为8.7个月，中位PFS为7.5个月；在HER2 Y772_A775dup插入亚组中的疗效更佳，ORR为90.0%，DCR为96.7%，中位DoR为9.7个月，中位PFS为9.9个月。
今年WCLC大会报道了Beamion LUNG-1研究Ⅰb期Zongertinib（BI 1810631）在HER2突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗数据，经BICR评估下，确证客观缓解率（ORR）为66.7%，（97.5%CI（53.8–77.5），p<0.0001），队列1（120mg；n=75）的主要终点达成。根据研究者评估，所有剂量组中94%的患者（124/132）观察到了不同程度的肿瘤缩小。
两项研究都得到临床医生和患者对相应药物疗效及安全性的高度认可，表明了目前针对HER2 20ins靶向治疗路线逐渐成熟，意味着该靶点也将成为NSCLC未来伴随诊断的核心靶点。
既往数据显示，EGFR突变晚期NSCLC患者中，原发性MET扩增和MET过表达的发生率分别为2%~5%和11%~15%。FLOWERS研究（CTONG2008）探索奥希替尼单药一线治疗EGFR突变合并原发MET扩增/过表达的NSCLC患者ORR为60.9%，奥希替尼联合赛沃替尼的ORR达到90.5%，ORR获益增加了近30%。PFS数据尚未成熟，联合治疗与单药治疗的中位PFS分别为19.6个月和9.3个月。可见，联合方案可以为患者带来更好的治疗效果。
非小细胞肺癌患者EGFR TKI耐药后继发MET 基因扩增达10%-25%，是EGFR TKI治疗产生获得性耐药的主要机制之一，目前还没有获批的靶向药。伯瑞替尼联合PLB1004一线治疗EGFR突变伴MET异常的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，结果显示NGS检测到MET扩增的人群ORR为54.3%，FISH (GCN ≥5) 检测到MET扩增的人群ORR为60%，脑转移患者的ORR为66.7%。在一项研究中，所有入组的肺癌患者在接受奥希替尼治疗后出现疾病进展，其中62%患者的肿瘤伴有MET过表达和/或扩增，超过三分之一（34%）的患者为MET高表达。所以，EGFR肺癌患者使用奥希耐药后建议先进行第二次基因检测，明确耐药机制后再制定治疗方案。
洛拉替尼持续强势引领肺癌慢病化，晚期NSCLC靶向治疗的伴随诊断成为患者刚需。首诊患者可以采用PCR法检测产品（如迈菲捷®）快速寻找靶向治疗药物。对于携带ALK阳性突变患者可以采用MRD产品（如基于WES的个体化定制产品景见微®）提前发现复发，及时调整治疗方案。
晚期后线治疗方案/新药递增，检测基因突变亚型需进一步细分。KRAS G12C多款药物疗效获佳绩，KRAS G12C直接分型市场急需，推荐使用能够对KRAS G12C直接分型的产品，如迈景基因迈菲捷®。HER2 20ins再添新药，HER2 20ins 将成为NSCLC伴随诊断核心靶点。
复合突变患者可选择针对不同突变联合用药个体化治疗，耐药后建议先进行第二次基因检测，推荐采用迈景实体瘤大Panel产品景见全TM明确耐药机制后再制定治疗方案。
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迈景基因成立于2015年，总部位于广州国际生物岛。自成立以来，公司以“成为肿瘤分子诊断行业领导者”为愿景，肩负“让每一位肿瘤患者都能找到最精准的治疗方式”的使命，坚持“以客户需求为导向”的服务理念，长期深耕PCR+NGS双技术平台，致力于为肿瘤患者提供精准医学领域整体解决方案。
迈景基因自主研发Myseq™单边链特异多重PCR等多项独创技术，获得肿瘤基因检测领域的国家发明专利二十余项，实验室获得广东省临检中心颁发的“高通量测序实验室”技术审核认可，同时获得美国CAP、A2LA ISO15189等实验室质量体系认证。2024年9月，迈景基因荣获第六批国家专精特新“小巨人”，体现了国家工信部对迈景基因的高度认可!
2022年10月，迈景基因研发生产的国内首个肺癌PCR多基因伴随诊断试剂盒(商品名:迈菲捷®)获得国家药品监督管理局(NMPA)批准上市(国械注准20223401432)；2024年1月，其研发生产的结直肠癌伴随诊断快速检测试剂盒(商品名:迈常捷®)获批上市（国械注准20243400145）；2024年8月，其研发生产的NGS伴随诊断试剂盒(商品名:景见心TM)获批上市(国械注准20243401417)。自此，迈景基因成为全国首个同时拥有NGS与PCR双平台肿瘤多基因伴随诊断产品的分子诊断公司，公司旗下三款伴随诊断试剂盒将助力医院院内方便快捷合规地开展肿瘤基因检测，惠及更多的肿瘤患者。
未来，迈景基因将深度布局IVD方向，同时推进PCR和NGS双技术平台的肿瘤产品研发，以优质的肿瘤IVD检测产品和高效的医学检验服务两种商业模式，助推肿瘤精准医学的发展，为癌症患者提供更好的精准医学服务。
