近期，一篇发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）由广东省人民医院、广东肺癌研究所吴一龙教授等开展的全球性、三期、开放标签、随机试验ALINA期中分析结果，引起业内广泛关注。杂志同期评论对本研究予以高度评价，尤其是阿来替尼对中枢神经系统复发风险的降低效应是肺癌治疗的一项突破。
ALINA研究成果
该研究表明对于切除术后ALK阳性ⅠB期、Ⅱ期或ⅢA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，与铂类化疗相比，阿来替尼辅助治疗显著提高无病生存率。在Ⅱ期或ⅢA期疾病患者中，阿来替尼组2年无病生存率为93.8%，化疗组为63.0%（风险比，0.24；95% CI，0.13~0.45；P<0.001）。探索性分析显示，阿来替尼显著延长中枢神经系统无病生存期。
由于高达50%~60%的ALK+NSCLC患者会发生脑转移，因此靶向辅助治疗试验包括CNS特异性结局至关重要。ALINA研究探索性分析表明，阿来替尼组脑部复发率较低（阿来替尼组3.1% vs. 化疗组11%），并且达到具有临床意义的CNS无进展生存。与对晚期ALK+NSCLC患者的已知颅内疗效一致，并且提示阿来替尼对于早期疾病脑转移具有预防作用。
NSCLC靶向辅助治疗当前格局
靶向疗法彻底改变了晚期NSCLC治疗格局，约有80%的中国人群携带可靶向的驱动基因，可能从靶向治疗中获益。早期或局部晚期（Ⅰ~Ⅲ期）非小细胞肺癌（NSCLC）约占NSCLC确诊病例的50%。可切除NSCLC患者的标准治疗是切除术联合新辅助或辅助化疗。ⅠB期疾病5年复发风险仍高达45%，而Ⅲ期疾病复发风险更高达76%。免疫治疗在NSCLC围术期应用研究与日俱增，但都将EGFR和ALK突变阳性患者排除在外。目前，用于切除术后ⅠB~ⅢA期典型EGFR突变NSCLC的奥希替尼是唯一获准用于辅助治疗的靶向治疗药物。在三期ADAURA研究中，奥希替尼在PFS和OS方面均具有明显益处。与铂类化疗相比，奥希替尼辅助治疗的临床结局明显改善，耐受性也有所提高，这促使科学家将研究工作转向围手术期靶向治疗。
可切除ALK阳性NSCLCL靶向辅助治疗指日可待
ALK阳性NSCLC治疗取得了巨大进展，不可切除晚期ALK阳性患者有望生存5年以上。目前已经有多种疗效高、耐受性好、可穿透血脑屏障进入中枢神经系统的ALK TKI上市。其中，阿来替尼是高选择性口服ALK抑制剂，Ⅲ期ALEX试验将其确立为晚期ALK+ NSCLC的标准治疗。依据的临床研究表明，阿来替尼组中位无进展生存期显著超过克唑替尼组（PFS，分别为34.8个月 vs. 10.9个月）。这类ALK-TKI使晚期NSCLC患者达到了良好结局，为在早期/可切除NSCLC中开展研究奠定了基础。
与改变临床实践的ADAURA试验一样，在早期/可切除NSCLC中开展的三期ALINA试验也显示出明显的PFS获益，这一结果为确立TKI辅助治疗在ALK阳性NSCLC中的作用打下坚实基础。此外，它进一步确认了高效靶向辅助治疗对于由癌基因突变驱动的可切除NSCLC的潜在作用，同时也促进了未来围手术期靶向治疗试验设计的发展。
结论
ALINA试验为靶向疗法在可切除NSCLC辅助治疗的应用再添振奋人心的循证医学证据。此外，也支持对所有NSCLC患者，而不仅仅是转移性疾病晚期患者进行基因检测。未来，辅助治疗的最佳持续时间还有待更多研究来解答，目前已有研究表明，MRD监控可以给出一些用药持续时间的依据。并且靶向治疗如何在围术期新辅助与辅助靶向治疗发挥作用值得进一步探索。再者，在早期/可切除NSCLC中开展的EGFR阳性和ALK阳性靶向治疗的研究成果让我们对于研究靶向治疗对携带其他驱动癌基因（如RET、ROS1、NTRK和MET外显子14）的可切除NSCLC的疗效充满期待。目前进行中的评估阿来替尼治疗Ⅰ~Ⅲ期NSCLC的试验包括二期NAUTIKA1（NCT04302025）和ALNEO（NCT05015010）试验以及三期HORIZON-01（NCT05170204）试验。这些临床研究将进一步影响早期/可切除ALK+ NSCLC的治疗格局。
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