近日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了新型二代TRK抑制剂——瑞普替尼用于治疗携带NTRK基因融合的实体肿瘤患者，不论是否曾接受过TRK抑制剂治疗。这是目前唯一获得FDA批准同时适用NTRK-TKI初治和经治的NTRK阳性实体瘤疗法，该突破性进展为携带NTRK基因融合的患者带来了新的希望。
NTRK泛癌种靶向药
为临床患者带来新希望
NTRK基因融合会导致TRK蛋白的异常表达和激活，从而驱动肿瘤的发生和发展。目前，多项研究已经证实，NTRK基因融合是许多成人和儿童肿瘤的致癌驱动因素，在所有实体瘤中的发生率约为0.3%，但是在部分罕见肿瘤中发生率较高。针对NTRK基因融合的靶向治疗，第一代TRK酪氨酸激酶抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼已在中国、美国等地批准上市，用于治疗局部晚期、远处转移的NTRK基因融合阳性成人和儿童肿瘤患者。
瑞普替尼是一种酪氨酸蛋白激酶原癌基因ROS1和原肌球蛋白受体酪氨酸激酶（TRKs）TRKA、TRKB及TRKC的抑制剂，为新一代的广谱抗癌药。此前，瑞普替尼已获FDA和NMPA批准，用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。
与第一代TRK抑制剂相比，瑞普替尼在多个方面表现出明显优势。首先，临床数据证实，瑞普替尼在抑制肿瘤细胞生长方面具有更高的选择性和更强的活性，对正常组织的影响较小，因而不良反应更少。其次，瑞普替尼的半衰期更长，药物代谢更稳定，能够提供更持久的治疗效果。更重要的是，瑞普替尼同时也能够克服某些耐药性突变，因此也可适用于此前接受过TRK抑制剂治疗的患者，成为了FDA批准的首个无论既往是否接受TRK抑制剂治疗的新一代TRK抑制剂。
新型NTRK靶向药临床数据
瑞普替尼的加速批准是基于一项全球、多中心、单臂、开放标签、多队列Ⅰ/Ⅱ期临床试验（TRIDENT-1），该试验共纳入40名TKI初治患者和48名接受过TKI治疗的患有NTRK阳性局部晚期或转移性实体瘤患者，涵盖非小细胞肺癌、甲状腺癌、胆管癌等15种不同类型的肿瘤，共计20余种不同的NTRK融合类型。
研究结果显示，在初治患者中，ORR（客观缓解率）达58%，mDOR（中位缓解持续时间）未达到；在接受过TKI治疗患者中，ORR达50%，mDOR为9.9个月。可见瑞普替尼在初治和经治患者中都表现出了良好的有效性。
▲NTRK基因融合阳性初治和经治患者使用瑞普替尼的疗效数据[1]
癌症治疗领域的一个主要挑战是患者在接受靶向疗法后常会出现耐药性。一代NTRK-TKI使用后的耐药机制分为两类，靶向耐药（on-target resistance）和脱靶耐药机制（off-target resistance）。其中靶向耐药是指由于基因突变导致氨基酸替换，引起酪氨酸激酶结构域发生变化，从而阻碍第一代NTRK抑制剂的结合。靶向耐药机制可分为三种类型：溶剂前沿突变（solvent front）、看门突变（gatekeeper residue）以及xDFG基序突变（xDFG motif）。针对这些耐药机制，第二代NTRK抑制剂能够适应酪氨酸激酶结构域的改变，从而有效解决靶向耐药的问题。
▲第一代NTRK抑制剂的耐药机制[2]
在TRIDENT-1研究中，有26例先前接受过TRK-TKI治疗的患者在基线时携带耐药突变，其中包括24例溶剂前沿突变（NTRK1 G595R和NTRK3 G623L/R/E/V突变），1例同时存在溶剂前沿突变和看门突变（NTRK1 F589L），以及1例携带xDFG基序突变（NTRK1 G667C）。在这些基线存在溶剂前沿突变的TKI经治患者中，瑞普替尼的客观缓解率（ORR）为60%，证明了瑞普替尼对溶剂前沿耐药突变患者具有抗肿瘤活性。
NGS为NTRK基因融合
最佳检测方案
NTRK已成为非小细胞肺癌、结直肠癌等多个癌种指南推荐的必检基因。高效、准确地识别NTRK基因融合是实现患者精准治疗的重要基础。针对后线耐药的患者，还需要进行NTRK基因突变及其他旁路基因的检测，判断耐药原因。临床上常用的NTRK基因融合检测方法包括FISH、IHC、RT-PCR和NGS等。
FISH检测通常被认为是融合检测的金标准，具有较高的灵敏度和特异性。然而，由于NTRK基因包括NTRK1、NTRK2和NTRK3三个基因，且融合伴侣种类繁多，探针需要单独设计，检测成本较高，在结果的判读上存在较大挑战。此外，FISH无法进行点突变检测。
IHC检测相对简单且经济，最常用的是抗pan-TRK抗体，可以一次性检测3个NTRK基因的融合。该方法成本低、检测周期短、易于开展，但目前尚无明确的判读标准，重复性较差，并且无法进行点突变的判读。
RT-PCR检测NTRK融合的灵敏度和特异度较高，价格便宜、操作简便，并且能够检测RNA水平的基因融合。但该方法仅能针对已知的基因融合和点突变，检测的突变位点数量有限，无法进行新突变的检测。
NGS用于检测NTRK基因融合可分为DNA二代测序和RNA二代测序。这两种方法均能准确检测出NTRK基因融合及其相关融合伴侣，同时检测多个靶向治疗的靶点，具有高灵敏度和高特异性。在TRIDENT-1研究中，94%的NTRK融合是通过NGS检测的，这也进一步说明了NGS是NTRK基因融合和耐药突变的主要检测方法。
《中国实体瘤NTRK融合基因临床诊疗专家共识》中也提到，推荐使用覆盖NTRK基因内含子区域的NGS DNA panel或者全外显子组检测作为NTRK融合基因检测的首要手段，NGS RNA panel或者转录组作为NTRK融合基因检测的重要补充手段。
除了融合检测之外，NGS还能获取NTRK基因的其他突变信息，提示患者对TRK抑制剂的耐药性，指导后线患者的用药选择。
▲NTRK基因融合检测方法对比
景见全™：DNA+RNA双检合璧
助力NTRK全面检测
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瑞普替尼的加速批准标志着靶向治疗的又一重大进展，为携带NTRK基因融合的患者带来了新的希望。基因检测在瑞普替尼治疗中的重要性不可忽视，而DNA+RNA双检在NTRK基因融合检测方面具有独特的优势。未来，我们将继续致力于基因检测技术的创新与发展，为更多患者提供高质量的基因检测服务，推动精准医疗的进步。
参考资料
[1] https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/218213s001lbl.pdf
[2] Drilon A. TRK inhibitors in TRK fusion-positive cancers. Ann Oncol. 2019;30 Suppl 8:viii23-viii30.
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