默沙东无奈终止两款癌症药物、百济神州和亚盛医药开发转向:临床运营总监,应如何制定具体的管道药物品种组合策略?

文摘   健康   2024-12-19 08:00   广东  

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单药、广泛适应症的在重磅药物一款打天下策略,一直是巨头一鸣惊人的唯一原因:无论是疫情期间的辉瑞等疫苗公司,还是九安医疗靠试剂盒年赚百亿,以及艾伯维的Humiar、默沙东的K药,还是百济神州的泽布替尼。


研发实际上是趋于保守的,与其尝试不确定的新机制、新分子、新靶点,不如研究一款药物的广泛适应症,K药和H药都是例子。


1 默克K药


默克公司长期以来一直在癌症免疫疗法领域占据主导地位,其药物Keytruda获得40项批准,有望成为世界上最畅销的药物。


2024年12月16日,默克公司公告将终止目前正在后期测试的两种癌症实验药物的开发,分别为,针对TIGIT的vibostolimab和favezelimab(含LAG-3的蛋白质。两者都在与Keytruda联合进行评估,默克公司一直吹捧这是将Keytruda的市场优势延长到2028年以后的一种方式,届时其主要的美国专利将到期。


这两个药物靶点一直是制药商努力寻找新的癌症药物的核心,这些药物可以提高Keytruda等免疫疗法的益处。例如,LAG-3是BMS为黑色素瘤上市的药物以及Regeneron和其他公司的实验疗法的目标。罗氏、葛兰素史克和吉利德科学等几家制药商在TIGIT疗法上投入大量资金,但到目前为止,结果大多令人失望。


根据默克公司的说法,维博索利单抗和法夫泽利马布试验的新发现导致其取消了这两种药物。在对两项癌症3期研究进行中期检查后,试验负责人发现Keytruda-vibostolimab联合用药符合预先指定的“无效标准”,这意味着接受该联合用药的患者不太可能比单独接受Keytruda治疗的患者活得更长,且联合用药的免疫相关副作用发生率也较高。总部在审查了所有试验的数据并得出结论认为应该优先考虑其他药物后,分别选择终止favezelimab的开发:“经过对数据的仔细分析,我们决定停止开发这些候选药物,优先考虑其他正在进行的项目。”,“我们继续追求最有前景的科学,专注于最有潜力改善更多癌症患者预后的药物。”


分析师们猜测,vibostolimab组合的失败可能是“毒性和难以通过毒性维持患者治疗”的结果。默克公司放弃该药物和favezelimab的决定是因为投资者的期望已经降温,将注意力转移到推出一种皮下注射的Keytruda。


2 百济神州

2023年全年泽布替尼实现约13亿美元的全球销售额,而2024年前三个季度,泽布替尼的全球销售额已超2023全年。

百济神州的产品开发策略很清晰:在全球主流市场实现快速的广泛适应症覆盖。从MCL到CLL/SLL、WM、MZL再到FL,泽布替尼顺利成为全球首款且唯一在美国FDA获批肿瘤适应症最多的BTK抑制剂,并成功头对头试验击败竞争对手在治疗R/R CLL取得PFS优效性结果,拿下BTK抑制剂领域唯一FL适应症,实现一定时期内的排他性垄断市场地位,才取得市场快速放量。

从上述两个典型案例可以发现:在产品生命周期内,尽快实现多适应症拓展的研发策略释放的效能持久且深远,K药的步步为营、层层推进战略创造出后来者反上(超越O药)的极致案例,目前全球40+适应症,不断突破使其保持大基数的高增长全球销售额有望接近300亿。泽布替尼同样不断通过拓展适应症数量为自身提供市场想象空间巨大的增长潜力。


然而,一如K药主要攻下NSCLC那般,尽管看上去多点开花、广泛血液肿瘤适应症布局,但泽布替尼战略目标非常明确:聚焦惰性淋巴瘤作为进攻主线,也就是主要围绕B细胞恶性肿瘤不断试探药物价值。找到这一类疾病的好处是:疾病进展相对缓慢也就意味着生存期较长,从而存量患者人数众多,用药周期较长,这些因素导致泽布替尼的市场销售峰值是充满想象力的。


对亚盛医药来说,拿下FDA十几项孤儿药或优先审评地位,但资本市场给出估值不超过200亿都是非常高估的,因为其目标适应症都是确确实实的罕见病,实在是有限。进入2024年,亚盛医药终于开始转变策略,也就迎来一段资本追逐的高超。


身为临床运营总监,我们不能帮助老板去挑选品种,你不能替老板拿主意,而是董事长敲定的品种、适应症战略,我们去引进、去开发、去不断制定管线品种组合策略,运营框架(范式)、管线品种、产品组合策略,优先级设定、动态调整、资源分配策略、决策依据,快速学习全球产品计划、PPI、支持技术、决策点/标准、药物输送/配方 、生命周期管理等等知识。


这意味着,我们COD需要的知识储备和技能,完全不同于CPM:我们是根据公司的Pipeline,选择最适合我们的产品组合策略,搭建正确的流程,招募和任用正确的人并建立起匹配的组织架构与职责分工,在此基础上谈SOP体系和相关文档、谈培训和稽查体系。


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比如,每月应该探讨的是每个项目的优先级次序重新确认,不仅是看公司是否有对疾病领域的正确理解,还有看我们内部能达到的临床推进能力、竞争对手推进能力、我们的客户资源、商业化成本等,以此重新排序优先级,管理好公司长期目标和短期目标的产品组合,不断引进新的管线品种、淘汰放弃已经落伍的。


许多创新药“研究”的“专家”和创始人并不懂什么是管线Pipeline,他们错误的以为NME是。也包括不理解为什么授权引进是用in Licensing而不是用lincense in。


药企无非是选择一堆药物组合,集中在一些不同治疗领域形成管线,不断地确保管线品种能够充分满足生命周期,剔除老品种、引进或自研新品种。对于多个候选药物组合,优化开发策略和管理组合方面,许多运营总监并不清楚。


我们假设您在一家公司,管理九种新候选药物,你需要不断调整战略目标制定开发策略组合。


在此示例的基础上,为了适应相互依赖关系,选择了下述两个表中显示的问题案例研究:问题大到足以确保至少推出一种药物,但小到足以说明各种依赖性的影响。


与候选药物相关的不确定性数据,简单地标识为D1到D9,并针对三种不同的疾病进行治疗,如下所示。

  


三个临床试验阶段中每个阶段的技术成功概率以简单的点估计给出,而设计和建造制造设施的制造成本由三角形概率分布表示。虽然不可能估计未来五六年的销售增长,但市场研究可以为成熟时的销售估计提供三角概率分布(上表)。


此外,《【运营总监||系列五十二】管线药物品种依赖关系常见类型》一文中所提及的表格,最右边的一列显示了图1中每个活动的确定性总资源可用性。



省略一张图


实际上,九种候选药物必须竞争这个有限的资源库。


从所有候选药物品种都在同一个地方进入管道的意义……省略一张图和文字137。


这种分析超出了当前文章的范围,尽管它很容易与将要描述的方法相适应。


对于表2中介绍的九种候选药物示例,表3显示了一组实际的依赖关系。三种目标疾病中的两种的财务回报依赖关系不同;但是,技术、制造成本和资源依赖性是相同的。


在这两种情况下,开发一种以上候选药物的经济回报都低于单独开发药物的总和。然而,对于针对疾病II的候选者,总市场是固定的,而对于疾病I,总市场会增加以容纳更多的候选者,尽管速度较慢。这需要总监理解哪些市场会增加(老龄化),而哪些市场是固定的(一种治疗完全替代另一种治疗手段的市场)


因此,技术成功的概率、资源和……省略文字271字。


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