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一个顶级MA，年薪可两百多万，豪森不少这样的医学总监。
他们能够帮助企业，打造成重磅药物，成为BIC。
但一个糟糕的企业，不舍得给钱，看不到方案开发的价值，只觉得照抄原研方案即可，也就总是毒性太大做不出好疗效来，既不能最大化疗效，也不能缩小受试者暴露到的风险，只是机械的抄袭方案，不明白如何节省时间精力的利用方案、但是要在这个基础上重新设计。
因为一个药物很复杂，很多因素都影响不同群体的PK/PD，恒瑞之所以药效好，就是在于他非常擅长挑选患者，知道哪些受试者能做出最佳疗效。
那么，在方案中，顶级MA是如何科学、合理、现实可行的确定治疗时程Timing？
蓄积毒性，也就是长期毒性，只和固定周期内的总给药量有关，和具体每天用药量和频率无关。
选择恰当的给药方案、治疗周期、随访周期、随访操作程序的次序，一直是试验设计中的重点，保证患者的疗效最大可能的同时，将暴露给受试者的安全性威胁到最低，是我们努力的方向。
我们经常在试验中遇到，患者疗效不达预期而退出试验的较少，实际上更多是因为毒性作用无法耐受、远超出同类药物而遭到研究者与患者舍弃。
因此，这个问题，对药物的合理应用，是至关重要的。大部分同行只知道去做，但很少人具备知道怎么做出来的这个能力。
本文中，我们很多地方直接将timing翻译成time，但这是不对的。我们尽量用英文来区别。
一 时间和Timing的重要性
时间和Timing意味着临床试验的一切：测量时间（timing of measurements）、干预措施的用药、患者监测和其他治疗会极大地影响研究结果及其解释。
Timing影响临床试验设计的具体原因有几个：
● 时间意味着因果关系：
当事件A先于事件 B 时，我们通常假设A以某种方式导致了B（例如，娱乐圈中不同人有不同粉丝，粉丝之间相互看不惯是很正常的。
同样的明星出现在电视上时，我们会感到恶心，但另一拨人却为他疯狂。
我们假设是名人引起了我们恶心，但这个名人却让他们狂热，药物效应同样如此，不同患者群体对药物有着不同的repsonse，并不是药物进入人体内PK那样简单，更重要的是药物对人体的作用，它会改变我们，影响我们，所以我们要主动选择合适的药物，也要选择合适的Mentor，选择好的环境，好的企业，好的价值观，好的伴侣，一切才能好起来。请相信我，选择阳思明语咨询，你的临床试验职业生涯一定会好起来的，这是一个好的开始，我确信，你也应当确信）。
但不可否认，这个假设并不总是正确的，因为事件A和B的时间可能是纯粹的巧合，也可能与其他未发现的因素有关。
因此，虽然A在B之前肯定不足以确定因果关系，但这是必要的：如果B在A之前，那么A不可能导致B。
临床试验涉及实施干预并观察是否会产生影响：
-如果效果始终跟随干预，并且在没有干预的情况下不会发生，我们假设干预以某种方式引起了效果。
-如果影响先于干预，那么我们假设它略，会员登录可见
● 时间变化会混淆临床试验：
事情随着时间而变化：疾病特征、略会员登录可见、环境（例如，温度、阳光、和湿度）和患者略会员登录可见很少是完全静态的。
临床试验设计必须考虑到这些时间变化。例如，哮喘发作在某些季节更频繁地发生。因此，一项非平行试验，其中一半哮喘患者在冬季接受干预，另一半在秋季接受安慰剂，可能会引入显着的偏差。
● 时滞：
许多影响不会立即发生，因果之间的延迟称为时间滞后。
在实施干预后，您必须对患者进行足够长的监测才能看到效果。监测周期太短可能会错过一些效果。监测时间过长可能会增加不必要的成本和延误试验，并增加其他因素可能导致影响的可能性。例如，如果您在看到名人后3个月感到恶心，那么名人真的是原因吗？
但是药物临床试验的毒性，有些可在长达十几年后出现，例如生殖毒性。
● 进化与学习效果：
试验设计也会随着时间而改变。随着研究结果的出现，坚定地坚持一个计划可能并不总是谨慎的。一些试验设计允许在获得略，会员登录可见
此外，随着时间的推移，患者可能会在某些措施上提高他们的表现。例如，运动耐力、视力表是另一个——患者可能会在随后的访问略，会员登录可见。
● 干预和结果测量的时机可以极大地影响试验的科学严谨性和简约性：
所有临床开发计划（即依次通过I、II和III期或某些类似的顺序）交替干预和结果测量。一些试验设计涉及在所有患者被分配接受治疗之前测量试验期间的结果。即，一些患者在其他患者被随机分配之前完成略，会员登录可见
二 定义
一个时期是观察和治疗（或在某些情况下不治疗）的时间。因此，接受单一干预的患者将接受单一时期的治疗。接受两种不同干预的患者会经历两个阶段的治疗。按顺序进行三种不同的干预将需要三个时期。
在一段时间内，可以只观察患者一段时间，而不进行任何治疗。一个时期类似于电视连续剧集、足球比赛中的四分之一、戏剧中的一幕或学校日历中的一个学期。
在给定的时间段内，发生定义的动作。对照周期是带有可以相互比较或测量的伴随观察的时间段。并非所有周期都可以用作对照周期。一些（例如，磨合期）发生在实验开始之前。
顺序是患者接受不同干预或治疗的顺序。如果A代表干预A，B代表干预B，C代表干预C，我们可以使用以下语法表达序列：
● AB: 患者接受干预A一个周期，然后在第二个周期切换到干预B。
● BA：患者在一个时期略，会员登录可见
● ABC：患者接受干预A一个时期，第二个时期略，会员登录可见
研究组（或研究组）是一组以相同顺序接受相同干预的患者。
两个组的试验有两组不同的患者：一组可能只接受干预A，另一组可能只接受干预B。
当一组中的患者接受治疗时，它被称为治疗（或活动）组。
当某一组中的患者未接受任何治疗时，称为无治疗组。
当一个组的患者接受安慰剂时，它被称为安慰剂组。
无治疗组或安慰剂组都是对照组。
一旦患者被分配到某个组，他或她通常应该留在该组（即，研究组应该是排他性的）。
经过一个或多个时期后，研究组可能会分支或分枝成额外的组。如下图所示：
临床试验设计可以是略，会员登录可见
传统设计涉及在试验开始前确定样本量，并在试验发生后仅进行一次有效性分析。换句话说，传统的设计类似于一开始就决定略，会员登录可见
传统的设计类似于你在很小的时候就决定要成为一名神经外科医生，并坚持这个计划而无需任何重新评估。相比之下，灵活的设计需要在试验期间（连续或间隔）积极监测疗效并根据疗效数据改变研究。
这种“观望态度”类似于尝试不同的工作并在决定将其作为职业追求之前确定您是否喜欢该工作。
灵活的设计更复杂，可能需要更多的时间和精力（许多公司的管理水平，并不能支持adaptive design所需的资源，没有足够的决策能力和管理水平）。然而，当试验应该提前终止时，它们实际上略，会员登录可见
在整个试验过程中积极重新评估数据有助于确定试验设计或安全问题。灵活的试验设计还有助于略，会员登录可见
纯平行、患者内和因子设计是传统设计。治疗时程和时间，还经常采用两种类型的柔性设计：略，会员登录可见
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