致力于提供世界级最优认知和最佳实践，提升临床试验行业资源转化能力和转换效率。向企业和个人提供研究设计、方案开发、试验管理和数据管理方面培训，咨询和管理服务
在高水平企业做临床运营总监，固然需要有很高的悟性，但也没必要一头扎到河里瞎扑腾，我们COD模块系统整合、高屋建瓴、在良好实践水准基础上不断优化行业认知，欢迎加入会籍模块！
华领医药“重新”收到降糖药的权益，诺诚健华也重新获得某权益，科伦博泰和默沙东的百亿美金合作也近期引起广泛热议，君实和百济神州的也同样在前年引发讨论。
君实、百济神州和外企的In Licensing宣告终止，一定程度上反映出内资药企和真正全球化药企在R&D模型尤其临床阶段基础设置上理解的严重分歧，这直接导致沟通低效、合作不佳被迫终止合同的后果。这已经是中国头部药企，对后续In Licensing药企来说，如何在临床开发阶段达成高效合作，值得商榷。
然而，华东医药的授权引进开发药物，却屡屡成功。仅仅是11月份，就不断传来捷报，无论是国外合作还是国内合作，都是大获成功：
-索米妥昔单抗注射液：
2024Nov27，华东医药被NMPA核准签发《药品注册证书》：中美华东申报索米妥昔单抗注射液（商品名：爱拉赫）正式获批，适应症：既往接受过1-3线系统性治疗的叶酸受体α（FRα）阳性的铂类耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者。
药物：针对叶酸受体α（FRα）靶点的抗体偶联药物（ADC），由FRα结合抗体、可裂解的连接子和美登木素生物碱DM4组成，能够识别肿瘤细胞表面的靶标蛋白，对肿瘤细胞进行精确打击，拥有高效的临床治疗效果。
注册成绩：中国、美国和欧盟，首个且唯一批准用于治疗铂类耐药卵巢癌的靶向FRα的ADC药物。
开发方式：从ImmunoGen, Inc.（现已被AbbVie收购）授权引进，拥有大中华区（含中国大陆、香港、澳门和台湾地区）独家临床开发及商业化权益。
商业价值：索米妥昔单抗注射液在美国获批上市后，保持持续放量。AbbVie财报显示，ELAHERE®2024年第三季度销售额达1.39亿美元，较去年同期增长32.23%，前三季度销售额达3.31亿美元，同比增长56.13%。
-注射用利纳西普（商品名：炎朵）
该药上市许可申请也获批，用于治疗成人和12岁及以上青少年冷吡啉相关周期性综合征（CAPS），包括家族性寒冷性自身炎症综合征（FCAS）和Muckle-Wells综合征（MWS）。
药物和作用机制：重组二聚体融合蛋白，阻断白细胞介素-1α（IL-1α）和白细胞介素-1β（IL-1β）的信号传导。
2017年中美华东与美国KiniksaPharmaceuticals公司引进，拥有中国、韩国、澳大利亚、新西兰、印度等24个亚太国家和地区（不含日本）独家许可，包括开发、注册及商业化权益。
全球开发进度：由Regeneron Pharmaceuticals, Inc.研发，2008年获美国FDA批准，商品名为ARCALYST®，用于治疗冷吡啉相关周期性综合征CAPS，包括FCAS和MWS。2020年，FDA批准其用于治疗IL-1受体拮抗剂缺乏症（DIRA）。
临床价值：在中国获批上市，有望为国内CAPS患者带来更多用药选择。每周仅需注射一次，较传统治疗方式提高患者治疗依从性。
商业价值：ARCALYST®2023年度净收入为2.33亿美元，2024年前三季度净收入为2.94亿美元。
其它两款乌司奴单抗注射液上市获批引进自荃信生物， IM19 CAR-T细胞注射液引进自艺妙神州目前报生产的治疗复发或难治CD19阳性的非霍奇金淋巴瘤适应症，还有B-ALL与MCL处于I期。
一款好的药物，应当是适应症广泛、疾病群体数量众多、慢性疾病、医保积极接纳，修美乐是最令原研药厂满意的品种，PD1和替尼类药物都不够理想-患者疾病进展太快，不能长期用药。最佳治疗模式是，能将疾病控制住但无法治愈，患者无法承受停药的代价。比如心血管疾病、内分泌领域都如此，但这些疾病领域远不如肿瘤领域带给资本最快速回报，所以这些年肿瘤免疫领域是最火爆的。
究极根本，在于Master Protocol试验、Enrichment Strategy、R&D模型等方面，国内药企这方面管理架构和理念过于落后，全球化临床试验必须要从这些方面得到改善。这篇文章我们从Master Protocol试验这个视角，揭示出障碍和问题所在，期望对总监们管理好Pipeline和Portofolio有所帮助。
百济神州、诺诚健华等企业同样有高水平团队做事，但最有效率的还是执行力很强的华东医药，以销售为导向，临床价值前瞻，对商业价值摸索到位。
我们临床运营总监，需要对这些做深刻理解，这篇课程内容很深厚，欢迎加入COD会籍，了解详情。
与在一项临床试验中在单一疾病人群中测试单一药物的传统试验设计相比，主方案使用单一基础设施、试验设计和方案来同时评估多个子研究中的多种药物和/或疾病人群，允许用于高效和加速的药物开发。由于这些评估多种药物和/或疾病人群的试验的复杂性以及潜在的监管影响，重要的是要精心设计和进行此类试验，以确保患者安全并获得可能支持药物批准的质量数据。
什么是Master Protocol 试验?
按FDA定义：一个设计有多个子研究的方案，可能有不同的目标，并协调努力整个试验结构内评估一种或多种疾病亚型中的一种或多种研究药物的。
举例来说，默沙东的一个适应症，其中就是基于另一项黑色素瘤患者的数据获批NCSLC适应症。对相同疾病人群测试不同试验药物，或者对不同疾病人群测试某单个IMP，都是Master Protocol试验设计，这些年国内企业也在应用。比如我们十年前肿瘤临床方案是不可能出现两种化疗方案对照组的，但如今全球普遍接受这种良好做法。
应用现状
百济神州、君实、信达、亚盛医药、天广实、华东医药、康方生物等药企，都在采用in Licensing交易、联合开发模式，或PD1/PDL1联合其他药物（化疗或ADC）治疗肿瘤患者的战略。作为长期关注试验设计、数据管理、方案开发和试验管理的咨询师，对这种联合开发的规划与实施所遇的问题，早已收入眼底。君实、百济神州先后宣布终止和外企的联合开发，而其它药企之间合作也陆续存在一些问题。
早期描述在特定疾病领域采用主方案研究的价值主张的能力是试验成功的关键。临床试验参与各方越来越多，尤其是以患者为中心、以临床价值为导向的研发新模式要求，意味着临床试验设计越来越复杂、数据结构也越来越复杂。在设计和实施阶段，难以……略，会员登录网站可见。
在临床开发部门，对大药企来说组织架构设计和职责分工、对小药企来说某Pipeline和Portfolio的管理，都涉及到关键的科学、操作和资金考虑因素，以下因素可以支持早期采用者努力思考开发主方案研究的“原因”和“方式”：
1.以患者为中心的临床开发与设计创新
2.运营可行性
3.研究治……略，会员登录网站可见。
4.……略，会员登录网站可见。
对于外行来说，看到的只是两家药企宣布出让大中华区权益，基于药物估值做交易条款，里程碑付款条件。而对内行来说，我们就得快速思考，如何让这种合作有效执行、高效实施、彼此发挥最大合力的同时取得1+1大于2的效果。
同样的，对于运营总监来说，让投资者对公司保持信息，需表现出强调的临床进展推进能力、合理的I-II期与III期比例，并在资源分配、产品组合优化排序、优先开发药物策略、Pipeline和Portofoli动态决定包括终止能力方面足以振奋人心：
作为一个投资者，我期望这些企业的“高级临床VP”不要整天扑在site给研究者“促进度”，做点是个人就能做的事情了，高端设计和考量这方面的事情，需要高质量专业人士去思考。
1.以患者为中心的临床开发与设计创新
证明使用主方案研究设计增加了患者获得创新研究产品的机会并减轻了患者负担。
-该设计会减少被认为不合格的患者数量吗？
例如，可能将患者随机分配到不同的同时或未来的组别，这样保障更多受试者进入研究。
-该设计是否会降低被随机分配到安慰剂/护理标准的可能性，并增加参与临床试验的患者接受最有希望的疾病治疗的可能性？
例如，我们之前介绍过，1:2:1随机策略，将那些受试者自身指定接收哪个药物治疗的患者分配到对应组别，然后……略，会员登录网站可见。
•如何使用创新的设计特点来最大化患者利益？在《MA模块》系列，我们介绍过许多创新设计，例如：
【医学MA】系列六十七||受试者筛选时，识别出符合要求受试者的高效方法
【医学MA】系列一百零四||WITHIN-PATIENT DESIGNS的科学依据
【医学MA】系列一百零六||WITHIN-PATIENT试验设计Dose Escalation
【医学MA】系列一百零八||Safety Post-Study Follow-Up
【医学MA】系列一百零九||III期结束后的开放标签试验随访期
【医学MA】系列一百一十五||Run-In Periods
【医学MA】系列一百一十六||Induction Period
运营总监，应当对拟议的试验新设计特征进行高级概述，并描述新设计特征如何与未满足的科学、经济和患者需求保持一致。我们举例哪些要素应当被考虑到一项研究，以响应未满足的患者需求并提高效率。请注意，必须基于具体的主方案，并响应特定……略，会员登录网站可见。
A 方案和文档标准术语
临床试验的本质是数据和文档，所以工作都要围绕它来组织实施、过程管理。也正因如此，A公司和B公司宣布合作的那一刻，必须就因为方案和文档不标准化陷入具体实施的第一步陷阱。因为，A公司和若干家外部公司联合开发，而B公司同样和若干家外部公司合作。如……略，会员登录网站可见。
解决策略：最小化方案所需的工作，并对……略，会员登录网站可见。
B 临床流程和信息管理
我问过一个内资药企的“医学总监”，如何去对接昆泰的EDC，Security怎么保障的。她不屑的跟我说，有账号，登录就行了。
这种就是沟通的障碍，她完全无法理解很多基本的概念。customized系统，认证流程是唯一的用户名，每个系统用账号，这实际上是另一种认证体系，问题很多。
解决策略：高度集中的运营基础架构，也就是采用统一的模式，降低FTE工……略，会员登录网站可见。
这就像内资的QA，它理解的CRO稽查是去看SOP，其实SOP有什么看的呢？哪家外企公司的SOP是不行的？
你完全没有get到正确的point。
C 共享对照组或……略，会员登录网站可见。
Simulation capability，能够让多个治疗组，共享一个对照组或……略，会员登录网站可见。
这样能在一个疾病群体测试若干个药物，或者不同疾……略，会员登录网站可见。
D 标准治疗改变时的方案变更
研究的灵活性以适应不断变化的治疗环境，并且不会……略，会员登录网站可见。
例如，CDE发布临床价值为导向的指导原则，并提出要求原则上已有可用治疗手段的适应症应以活性药物为对照，而不……略，会员登录网站可见。
E 疾病组或治疗类型中的……略，会员登录网站可见。
改进对最有效组的治疗效果的估计，并改进了纳入试验的患者的预期结果。例如，A厂家和B厂家同时做了PD1的不同适应症，安全性信息、疗效信息如何……略，会员登录网站可见。
XXX是导致合作终止的最主要原因。
其它省略若干字，略，会员登录可见。
2.运营可行性
描述Centrilized运营基础设施将如何促进创新Master Protocol研究设计的实施。
如何建立核心运营能力以确保研究可行性？
-患者参与
-监管参与
-研……略，会员登录网站可见。
-……略，会员登录网站可见。
联合开发时，考虑：
-谁是需要为主方案研究的发展做出贡献的主要利益相关者？
-接触这些利益相关者的主要参与障碍是什么？（例如，缺乏对方案概念、关系、员工专业知识和能力的认可）
其它省略若干字，略，会员登录可见。这块主要是讨论伦理、运营组织架构。比如说，双方如何确定某个研究的Site list，双方各有打算，比如要扩展适应症，但是彼此单独扩展，他希望纳入该医院的主要目标是另一个适应症，但对另一个厂家来说是不同。这块我们删掉的，还有伦理考量等。
3.研究治理与决策
描述将促进高效、集中决策的治理结构，但这是国内严重缺乏的一环。组织架构能力是非常稀缺的真正VP资源。
比如前面说的内资企业和外资企业合作，联合开发、共同享有大中华区市场权益、共同分担临床开发成本并支付首笔款和里程碑付款时，这比管理CRO难度高多了。
对于真正的创新药来说，思维模式完全不同于fast follow，应关注以下架构：
Scientifc and medical oversight
Statistical input and oversight
Data safety and monitoring
Data access and publication oversight
Legal responsibility
Selection criteria for IMPs
之所以说架构，是因为这些信息量非常庞大，双方一旦展开合作，彼此要有对等的人员对接工作，绝非一两个人能够承担。对国内biotech还停留在抄袭一个方案，然后一个“PM”“全部负责”所有事情的开发模式而言，这绝对是滑稽的，后果是灾难性的。
毕竟，国内Biotech企业主还停留在什么水准呢？公司连基本的SOP体系和目录都没有，Study Essential Documents都没有，对TMF、ISF、Patient Files、Pharmacy Files的管理更无从谈起。甚至“老板”会质疑你的工作能力，这么多年上网找几个破文件凑凑，这还用我教吗？
其它省略若干字，略，会员登录可见。比如，我们组建如下职能团队：
Steering Committee
Investigational Agent Selection Committee
Biomarker Working Group
数据监查委员会等
还有熟知的TSC、TAG等，企业或个人会员还可在网站搜索，查看章程要素。
4.资金考虑
描述支付主方案研究的大量前期计划成本并确保研究的长期可持续性所需的资源。
中国临床人才流动率非常高，总监甚至在一家公司平均待不到两年，毕竟企业主提供的环境是相当恶劣的，这样的待遇谈可持续发展自然是很滑稽的。
合作双方只关注交易条款、里程碑付款条件、进度要求，却忽略了实质性问题：负责实施的人。
合同只签署一句话：由乙方负责全部的临床试验实施，这是一句非常正确的废话。本着最大利益的目的，双方一定是需要共同分享资源的。对企业来说，如何使用实物资源（内部各种团队，见上述各种组织架构，比如DMB、TSC等）和专家咨询师来抵消早期规划成本，是必须要考量的。
其它省略若干字，略，会员登录可见。
【运营总监||系列六十八】低效管理模式导致多家药企宣布终止In License联合开发，而华东医药引进ADC和CART大获成功，顶级总监如何改善临床效率？
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