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偏头痛是全球最常见的神经系统疾病之一，影响着全球约10亿人，其中绝大多数（约7亿）是女性。这种女性占优势的现象在临床试验中也有所反映，参与临床试验的志愿者中约85%是女性。
最近，随着降钙素基因相关肽（CGRP）拮抗剂相关药物的引入，偏头痛急性和预防治疗的武器库得到了丰富。
最新研究发现，传递“伤害性感觉信息”到中枢神经系统的感觉纤维在性别上存在差异。因此，作为疼痛感受基本单元的伤害感受器在男性和女性中是存在差异的。另一个意外的发现是，特定神经递质的下游效应也可能存在性别差异。
这些发现表明，疾病的病理生理机制在性别之间可能存在差异，这对于偏头痛的整体理解，特别是CGRP相关药物治疗的应用，具有重要意义。
基础研究中性别差异证据
在偏头痛动物模型的基础研究中，研究人员发现，施加CGRP刺激硬脑膜时，雌性小鼠出现偏头痛样疼痛行为所需的剂量更低，且疼痛持续时间更长。此外，CGRP单克隆抗体在缓解雌性小鼠的偏头痛样疼痛方面，比在雄性小鼠中更为有效。
临床研究中性别差异证据
在动物模型中，CGRP在引发偏头痛样疼痛方面对雌性具有显著选择性作用。通过三方面的主要证据表明，这种现象在人类中同样存在。
首先，一项开创性研究将CGRP与偏头痛联系起来，报告称CGRP水平在偏头痛期间升高，使用舒马曲坦后又恢复至正常水平。该研究在8名志愿者中进行，其中7名为女性。而在唯一的男性志愿者中，CGRP水平在治疗前并未升高，使用舒马曲坦后也未降低。
其次，通过CGRP输注来激发偏头痛的研究几乎完全是在女性中进行的，这些研究后来奠定了CGRP在偏头痛发作中的作用。
最后，公开数据显示，药品审评与研究中心（CDER）对乌布吉泮和瑞美吉泮的新药申请（NDA）进行了临床评审。评审结果表明，在关键试验数据中，根据对性别亚组的主要终点数据分析（即2小时内的无痛状态和最困扰症状的消失），这两种CGRP受体拮抗剂在男性群体中并未显示出治疗上的优势。
在乌布吉泮研究中，女性使用乌布吉泮后，相比安慰剂，使2小时后无痛状态提高了8.3%，最困扰症状（most bothersome symptom, MBS）消失率提高了12.4%。相反，在男性中，无痛状态仅提高了0.2%，最困扰症状消失率提高了0.7%。
在瑞美吉泮研究中，女性使用瑞美吉泮后，相比安慰剂，使无痛状态提高了8.9%，最困扰症状消失率提高了10.2%。相反，在男性中，无痛状态提高了1.1%，最困扰症状消失率提高了6.6%。
临床实践中的担忧与建议
虽然在男性群体中治疗阴性结果可能是由于统计效能不足，但这些临床数据与机制性探索的临床前研究高度一致。目前的明确结论是：这些药物在男性急性偏头痛治疗中的临床益处尚无证据支持。
由于缺乏证据表明CGRP受体拮抗剂在男性中具有临床益处，这引发了目前对在临床实践中使用吉泮类药物治疗男性急性偏头痛的担忧，尤其是在没有明确告知缺乏证据的情况下。
未来研究方向与临床意义
未来需要进行仅招募男性的临床试验，以确定CGRP受体拮抗剂的潜在疗效。在此之前，不应在以女性为主的未来临床试验中继续招募男性。
需要注意的是，目前除了在女性月经周期中使用激素或其他治疗方法外，临床实践中并不根据性别来区分治疗方法。然而，现在似乎是时候重新评估这一做法了。
现有的已发表数据具有重要的临床意义，这些数据应在实际治疗决策和未来CGRP相关拮抗剂的急性和预防性偏头痛试验设计中加以考虑。
具体来说，男性患者应被告知，动物和人体实验研究已经明确表明CGRP在女性中的作用，而且目前的临床试验证据支持CGRP受体拮抗剂在女性中的疗效，但这些疗效尚未在男性中得到验证。
未来的临床试验应增加男性参与者的比例，并且真实世界临床研究应仔细评估这类药物在男性中的安全性和有效性。此外，CGRP在女性中的选择性作用这一观点为科学研究提供了新的方向，这一方向应被应用于现有药物和未来的研究中，以便在偏头痛和其他女性更易患的疼痛疾患中，准确检测男女之间是否存在差异。
本文编译自：
延伸阅读：
1. Lanteri-Minet M, Wang S, Martelletti P. Patient Sex in Prescribing CGRP Receptor Antagonists for Migraine. JAMA Neurol. 2024;81(4):423–424.
2. Porreca F, Dodick DW. Patient Sex in Prescribing CGRP Receptor Antagonists for Migraine—Reply. JAMA Neurol. 2024;81(4):424.
