在临床上,保胎药物主要分为妊娠早期保胎药和妊娠中晚期保胎药。
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妊娠早期保胎药主要用于治疗非胚胎自身原因引起的先兆流产/复发性流产,常用药物包括:孕激素、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、静脉注射用免疫球蛋白(IVIG)和抗凝药(低分子肝素、阿司匹林)。
妊娠中晚期保胎药主要用于预防早产,治疗目的是抑制子宫收缩来延长孕周,完成糖皮质激素促胎肺成熟的治疗或为实现胎儿宫内转运赢得时间,常用药物为宫缩抑制剂。
孕激素
黄体酮(孕酮)、地屈孕酮是临床上最常用的保胎药。
1. 黄体酮
黄体酮为天然孕激素,可以促进子宫内膜发生分泌反应,对受精卵与子宫内膜同时发育进行协调,做好受精卵着床与发育的准备;黄体酮还能够降低缩宫素敏感性与子宫平滑肌的兴奋性,抑制子宫收缩,使子宫保持妊娠状态。
此外,黄体酮还可以抑制不明原因复发性流产患者体内Th1细胞因子的分泌,促进Th2型细胞因子的分泌,使母体耐受性得到显著提高,降低流产率,最终实现更好的保胎。
《孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南(2021)》(下文简称中国2021指南)推荐黄体酮用于先兆流产、不明原因复发性流产以及辅助生殖技术的黄体支持。
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此外,黄体酮还可用于早产的预防,《早产临床防治指南(2024版)》推荐的用药时机、用法用量为:
对有早产或晚期流产史者,推荐妊娠16周开始阴道用微粒化孕酮200mg/d,或阴道用孕酮凝胶90mg/d,至妊娠36周。
对于无早产史,但妊娠24周前经阴道超声检查发现子宫颈缩短(CL≤25mm)者,推荐阴道用微粒化孕酮200mg/d,或阴道用孕酮凝胶90mg/d,至妊娠36周。
2. 地屈孕酮
地屈孕酮可能通过诱导内皮细胞一氧化氮生成,增加子宫血流,起到妊娠保护的作用。此外,地屈孕酮还可快速、直接抑制子宫平滑肌收缩,以此发挥保胎作用。
与黄体酮一样,中国2021指南推荐地屈孕酮用于先兆流产(首选药物)、不明原因复发性流产(优先选择)以及辅助生殖技术的黄体支持。
对于地屈孕酮的用药方案,《地屈孕酮片说明书》指出:
先兆流产:起始剂量为1次口服4片地屈孕酮(以地屈孕酮计40mg),随后每8小时服1片地屈孕酮(以地屈孕酮计10mg);推荐以最大剂量开始治疗。如果治疗期间症状持续或复发,应增加剂量,即每8小时增加1片。症状停止后,应维持有效剂量至少1周;如果症状复发,应立即使用有效剂量重新开始治疗。
复发性流产:口服地屈孕酮,每次1片(以地屈孕酮计10mg),每日2次,直至孕20周。
辅助生殖技术的黄体支持:从取卵当日开始,口服地屈孕酮,每次1片(以地屈孕酮计10mg),每日3次;如果确认妊娠,连续服用直至孕12周(即从取卵当日起10周)。
宫缩抑制剂
宫缩抑制剂是早产或先兆早产治疗中最重要的治疗手段。妊娠孕周≥28周的妇女有先兆早产征象,但宫口尚未扩张时是应用宫缩抑制剂的最佳适应证。
《早产临床防治指南(2024版)》建议:对于先兆早产或早产临产,需行促胎肺成熟治疗,需宫内转运至有早产儿救治条件的医疗机构分娩者,或需用硫酸镁保护胎儿中枢神经系统者,推荐应用宫缩抑制剂,但疗程不超过48h。
当延长孕周或应用的药物对胎儿及孕妇的风险超过早产风险时,应禁忌应用宫缩抑制剂;目前认为宫缩抑制剂的禁忌证包括:胎死宫内、致死性胎儿畸形、胎儿状态不稳定、重度子痫前期或子痫、产前出血导致孕妇血流动力学不稳定、羊膜腔感染、存在宫缩抑制剂的医学禁忌证等。
目前临床上常用的宫缩抑制剂主要有以下几类:β2肾上腺素能受体激动剂、钙离子通道阻滞剂、缩宫素受体拮抗剂、前列腺素合成酶抑制剂和硫酸镁。
1. β2肾上腺素能受体激动剂
用于抑制宫缩的β2肾上腺素能受体兴奋剂主要是利托君,其能与子宫平滑肌细胞胞膜上的β2肾上腺素能受体结合,使细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平升高,抑制肌球蛋白轻链激酶活化,从而抑制子宫平滑肌收缩。
用法用量:起始剂量50~100μg/min静脉滴注,每10分钟可增加剂量50μg/min,至宫缩停止,最大剂量不超过350μg/min,共48h。
使用过程中观察心率和主诉,如心率超过120次/min,或诉心前区疼痛则停止使用;心脏病、糖尿病控制不满意、甲状腺功能亢进者禁用。
2. 钙离子通道阻滞剂
用于抑制宫缩的钙通道阻断剂主要是硝苯地平,虽然药典未推荐其作为治疗早产的宫缩抑制剂,但全球几乎所有指南均推荐硝苯地平作为早产抑制宫缩的一线用药。
作用机制是抑制钙离子通过平滑肌细胞膜上的钙通道重吸收,从而抑制子宫平滑肌兴奋性收缩。
用法用量:起始剂量为20mg口服,然后每次10~20mg,3~4次/d,根据宫缩情况调整剂量,可持续48h;用药过程中注意观察血压,防止血压过低。
3. 缩宫素受体拮抗剂
用于抑制宫缩的缩宫素受体拮抗剂主要是阿托西班,其能选择性拮抗缩宫素受体,竞争性结合子宫平滑肌及蜕膜的缩宫素受体,削弱缩宫素兴奋子宫平滑肌的作用。
用法用量:负荷剂量为6.75mg静脉滴注,继之300μg/min维持3h,然后100μg/h直到45h,副作用轻微。
4. 前列腺素合成酶抑制剂
用于抑制宫缩的前列腺素合成酶抑制剂主要是吲哚美辛,其为非选择性环氧合酶抑制剂,通过抑制环氧合酶,减少花生四烯酸转化为前列腺素,从而抑制子宫收缩。
用法用量:主要用于妊娠32周前的早产,起始剂量为50~100mg口服,或阴道或直肠给药,然后每6小时给予25mg,可维持48h。
如果在妊娠32周后用药,需监测羊水量及胎儿动脉导管宽度,用药时间不超过48h,如发现胎儿动脉导管狭窄时立即停药。
孕妇血小板功能不全、出血性疾病、肝功能不全、活动性胃十二指肠溃疡、对阿司匹林过敏的哮喘病史者禁用吲哚美辛。
5. 硫酸镁
硫酸镁的主要机制是通过超极化细胞膜和减弱肌球蛋白轻链激酶活性,减弱细胞内钙离子浓度从而减少细胞内电位而抑制宫缩。
长期应用硫酸镁可能会对胎儿及新生儿骨质产生不良影响。因此,美国FDA反对在预防早产时静脉使用硫酸镁超过5~7d。
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越来越多研究发现,硫酸镁其实并不会降低早产发生率,且考虑到其对胎儿和新生儿的危害,故目前硫酸镁已不在各国指南推荐的宫缩抑制剂之列。
但硫酸镁在抑制宫缩、延长孕周方面有一定的效果,且由于硫酸镁具有保护胎儿脑神经的效果,有学者认为在不能耐受β2肾上腺能受体激动剂的孕妇中可以选择硫酸镁,或者在缺乏心血管系统监护条件的医院可首选应用。
hCG
人绒毛膜促性腺激素(hCG)是人体胎盘绒毛组织合成的一种可以滋养细胞分泌的糖蛋白。
hCG在妊娠早期具有重要作用,如促进胚胎着床、通过调节子宫内膜组织促进胎盘形成和促进母体对胎儿产生内源性免疫耐受等,适用于黄体功能不全、先兆流产、复发性流产。
通常情况下,hCG用法用量为1000~2000IU,肌肉注射,1次/d,至孕7~10周。
母体的副反应主要有乳房肿大、头痛、易激动、精神抑郁、易疲劳等,偶有注射局部疼痛过敏反应;禁用于垂体增生或肿瘤、血栓性静脉炎、妊娠合并卵巢过度刺激综合征患者。
解痉药
解痉药中间苯三酚为亲肌性非阿托品类、非罂粟碱类纯平滑肌解痉药,作为子宫肌解痉药,疗效显著;适用于孕20周前各种原因引起的不规则宫缩、下腹胀痛或 (和 )阴道流血的先兆流产患者。
在对治疗孕20周先兆流产的临床研究中发现,无论从缩短住院天数,还是从症状缓解、妊娠结局改善等方面,使用间苯三酚均能取得显著的效果,且药物不良反应少,孕妇耐受性好。
抗凝药
抗凝药在孕期主要用于血栓前状态(PTS)、抗磷脂综合征(APS)等所引起的复发性流产(RSA)患者,目前临床上应用最多的有低分子肝素(LMWH)、阿司匹林。
《低分子肝素防治自然流产中国专家共识(2018)》提出,合并APS、PTS以及自身免疫疾病的RSA治疗方法首选LMWH抗凝治疗 (或联合使用阿司匹林治疗)。
常用的LMWH有那屈肝素钙、达肝素钠和依诺肝素钠等,使用剂量有预防剂量和治疗剂量2种:
①预防剂量:那屈肝素钙注射液2850IU (0.3mL) 皮下注射,qd,或达肝素钠注射液5000IU (0.5mL) 皮下注射,qd,或依诺肝素钠注射液4000IU (0.4mL) 皮下注射,qd。
②治疗剂量:那屈肝素钙注射液0.01mL/kg (95IU/kg) 皮下注射,q12h,或达肝素钠注射液100IU/kg皮下注射,q12h,或依诺肝素钠注射液100IU/kg皮下注射,q12h。
如果无近期血管栓塞表现或相关病史,推荐使用预防剂量;反之则推荐使用治疗剂量,超剂量使用LMWH会增加出血的风险。
对于LMWH和阿司匹林的给药时机、剂量、疗程以及注意事项,中国专家共识给出以下建议:
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IVIG
静脉注射用免疫球蛋白(IVIG)是一组具有抗体活性的蛋白质,作为非特异性免疫抑制剂在临床上被用于多种免疫相关性疾病的治疗。
IVIG近年来用于同种免疫异常型复发性流产患者,还可联合低分子肝素或阿司匹林治疗抗磷脂抗体阳性的复发性流产患者。
NK细胞被认为是导致不明原因复发性流产的高危因素;研究发现,IVIG能降低NK细胞的活性,从而改善妊娠结局。
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