Case of the Week
患者，男性，46岁，因“双下肢乏力2年，发现肌酸激酶升高1月余”入院。
现病史：患者2年前开始，登6楼觉得双侧下肢对称性乏力，伴小腿酸胀感，平时走路不受影响，无晨轻暮重、疲劳后加重。2024.10体检发现肌酸激酶升高CK 1366.2U/l(参考范围50-310)，门诊复测肌酸激酶1650U/l，血沉5mm/l，抗Ro-52抗体（+），其余自身抗体阴性，平时有面肌不自主跳动、手抖，无明显吞咽困难、饮水呛咳、咀嚼费力、言语含糊，无明显肢体麻木疼痛、无肢体肌肉痉挛等表现，无明显性功能减退。追问病史，患者5年前就开始舌头逐渐萎缩、舌面有裂痕，未就医。
既往史：有高血压史、高脂血症史，有慢性乙肝史
家族史：患者否认外祖父辈、父母辈近亲婚配史，其外祖父生前60余岁开始行走困难，70余岁时去世；患者无兄弟姐妹，其余家族中无明确神经系统疾病家族史，患者有1女儿体健。
体格检查：神清，发育正常，未见明显男性乳房发育。双侧瞳孔等大，对光反应灵敏，眼球各向运动充分，无明显眼震，双侧鼻唇沟对称，闭目肌力正常，软腭上抬可，伸舌居中，舌肌见萎缩、纤颤（图1），转颈、耸肩肌力可。四肢肌容积正常，肌力V级，张力正常，四肢腱反射（+），病理征（-），四肢深浅感觉均正常，步态正常。双手平举见姿势性震颤。
【辅助检查】
血：促黄体素5.3mIU/mL，卵泡刺激素6.5mIU/mL，泌乳素661.0mIU/L，雌二醇160pmol/l，孕酮0.2nmol/l，睾酮13.7nmol/l，硫酸脱氢表雄酮7.330umol/l，均正常范围。
自身抗体（-），血常规、肝肾功能、甲状腺功能、肿瘤标志物均正常范围
肌酸激酶：1820U/l，肌酸激酶-MM 1764U/l，肌酸激酶-MB 38U/l
头颅MRI:两侧额顶叶皮层下少许缺血灶。
颈椎MRI:C5-6椎间盘突出，颈椎退变。
乳腺超声：未见明显异常。
肌电图：广泛慢性活动性神经源性损害电生理改变，累及四肢肌、腹直肌和颅神经支配肌，运动神经元或其神经根性损害需考虑，合并四肢感觉神经轴索或其感觉神经元性损害。
针极肌电图显示舌肌、斜方肌、腹直肌、四肢肌慢性活动性神经源性损害，感觉神经传导显示上下肢感觉神经SNAP波幅明显减低，提示感觉神经轴索或者感觉神经元损害。
患者以隐匿性发病的双下肢近端无力为主要症状，同时体检发现肌酸激酶升高，外祖父有类似病史，查体发现舌肌明显萎缩纤颤，四肢肌肉肌力V级，无明显萎缩，腱反射减低。临床查体提示定位于下运动神经元系统、以及舌下神经核性或者核下性损害。而肌电图作为临床体格检查的延伸，发现了舌肌、斜方肌、上下肢远近端肌广泛的失神经改变，提示脊髓前角运动神经元或者神经根性损害。同时肌电图也发现了明显的感觉神经传导异常，提示感觉轴索或神经元性损害。
结合患者临床隐匿及缓慢加重的延髓及下肢肌肉无力的病程、家族史、和肌电图广泛前角损害及感觉神经损害，需考虑肯尼迪病可能。最终送检AR基因动态突变明确肯尼迪病诊断。
住院后予以辅酶Q10、B族维生素等营养神经肌肉，基因明确诊断后建议患者使用醋酸亮丙瑞林治疗以延缓病情发展。
基因检测电泳图片（患者AR基因CAG重复序列数目为49次。）
最终诊断：肯尼迪病
肯尼迪病又称脊髓延髓肌萎缩症（spinal bulbar muscular atrophy,SBMA），由美国医生William R. Kennedy于1968年首次报道，是一种少见的X连锁隐性遗传性运动神经元变性疾病，发病率大约为1/50000，大多数患者为男性，起病年龄一般40岁左右，发病范围18-64岁。
发病机制
肯尼迪病发病的分子机制是AR的第一外显子三核苷酸CAG异常扩增，正常人AR的CAG重复范围是11-35，而肯尼迪病患者为40-62次，这种CAG异常扩增导致其基因编码的多聚谷氨酰胺异常聚集。与其他多聚谷氨酰胺相关神经系统变性病一样，CAG重复次数与疾病严重程度和发病年龄呈负相关。肯尼迪病的组织病理学表现是脊髓前角和脑干运动核团中下运动神经元退变和丢失。受损神经元中异常的多聚谷氨酰胺蛋白形成包涵体，这种包涵体可在细胞核中被检测到，而这种包涵体可能通过整合某些蛋白如HSP、蛋白酶体和CREB结合蛋白，造成细胞内正常泛素-蛋白酶体及转录通路被打乱，最终造成神经细胞死亡。另外，2005年，Adachi等在SBMA转基因鼠和患者细胞中发现广泛分布的突变AR蛋白寡聚体，其不仅存在于细胞核内，也存在于细胞质内，不仅存在于运动神经，也存在于感觉神经、肌肉及内脏细胞中，突变的AR蛋白寡聚体堆积是和肯尼迪病临床表现最密切相关的病理改变[1-2]。
临床表现
KD多中年起病，尽管有很多病人早期有肌肉痉挛、手部震颤、容易疲劳等非特异症状，但往往这些症状难以引起患者重视。如本例患者下肢无力前有舌肌萎缩、面肌痉挛、手抖等表现，但未就医诊治。70%以上病人报告的起病症状为双下肢无力，且一般为双下肢近端对称性乏力。双下肢对称性无力常会被误诊为炎性或者代谢性肌肉病、重症肌无力、成人起病的脊肌萎缩症等。神经系统体检常会发现肌肉萎缩、肌束颤动、腱反射减低等下运动神经元损害的体征，但上运动神经损害通常不突出。球部症状大多在肢体无力后出现，表现为舌肌萎缩、构音障碍、吞咽障碍、咀嚼无力等。KD一般不会出现明显的呼吸受累症状。另外，KD病人会有不同程度的感觉减退症状，但部分患者为亚临床感觉受累，仅在肌电图感觉神经传导检查中发现异常。也有报道KD出现睡眠障碍、认知功能障碍等。上述症状进展比较缓慢，病程后期可能加重影响行走、吞咽及日常生活[3]。
除了神经系统症状外，患者可能出现内分泌异常，表现男性乳房发育、性功能下降、睾丸萎缩等，也会出现葡萄糖及脂肪代谢的异常。
肯尼迪病临床表现总结[4]
神经系统：皮质脊髓束损害、舌肌萎缩纤颤、下运动神经元损害、近端肌无力、感觉和自主神经病；
系统性症状：乳腺发育、Brugada综合征、非酒精性脂肪肝、胰岛素抵抗、下尿道症状、睾丸萎缩、性功能障碍
辅助检查
KD病人血清肌酸激酶可以轻度或者明显增高，对于运动神经元病，肌酶轻度升高一般<1000U/l，而KD病人很可能肌酶升高超过1000U/l。血性激素水平（睾酮、黄体酮、黄体生成素、促卵泡激素）均可能出现异常。可出现高脂血症和糖代谢异常。
肌电图通常表现广泛神经源性损害，活动性和/或者慢性失神经改变并存，部分病例可合并肌源性损害，感觉神经传导可出现动作电位波幅降低，传导速度减慢。肌肉活检常显示神经源性损害如肌纤维萎缩、I型纤维成组化现象，也可能合并肌源性损害。
AR基因中CAG重复序列扩增是诊断KD金标准，2011年欧洲神经科学联合会指南将CAG重复序列数目>=35次作为诊断KD的依据。
治疗
目前临床上仍然缺乏有效的病因治疗手段。针对KD发病机制中AR基因突变造成蛋白过多，形成核内包涵体影响细胞功能的机制，既往研究证实雄激素抑制疗法的作用。亮丙瑞林是一种促黄体激素释放激素拮抗剂，可通过抑制睾酮及双氢睾酮的生成，减少异常AR在细胞内堆积，起到延缓病情发展的作用。针对突变蛋白的反义核苷酸治疗是未来的治疗方向[1]。对于痛性痉挛等症状，可选择巴氯芬、加巴喷丁、卡马西平等药物对症处理。也建议患者适当进行体育锻炼，目标是增加肌肉力量，但需要避免过度疲劳。
本文作者：王钦 博士
复旦大学附属中山医院神经内科主治医师
编辑：费贝妮
