Case of the Week：免疫检查点抑制剂相关周围神经病
文摘
科学
2024-11-18 22:49
上海
患者，女性，上睑下垂2周，加重伴口齿不清、吞咽困难1周。
现病史：患者2周前无明显诱因下出现双眼上睑下垂，伴有头胀，感沉重，有全身乏力，步行、爬楼较前缓慢，尚可爬4楼，但需中途休息。否认晨轻暮重，否认视物模糊或重影，否认发热、咳嗽咳痰、头晕头痛、黑朦等其他不适。近1周患者上睑下垂症状逐渐加重，并开始出现口齿不清、吞咽困难，伴有口干，偶有反酸，否认胸闷、恶心呕吐等其他不适。
既往史： 2023-12发现胰腺导管腺癌，2023.12.24（C1D1）-2024.07.16（C10D1）行AG化疗。C10D1加用PD-1单抗（信迪利单抗100mg）。2024-7-24至8-22行放疗。8-5至08-29替吉奥治疗。2019年因嗜铬细胞瘤于外院曾受“开放左侧肾上腺切除术”术后恢复可。否认外伤史。
神经系统查体：神志清晰，构音障碍，舌肌萎缩、咽反射减退，对答切题。双眼上睑遮盖角膜约6mm，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，眼球各向运动可。双侧额纹对称，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中。抬颈肌力Ⅳ级，双上肢肌力Ⅴ级；下肢近端肌力Ⅳ级，远端肌力Ⅴ级。咽反射消失，双上肢腱反射（-），双下肢腱反射（+）。四肢肌张力正常，病理征阴性。双侧肢体深浅感觉正常对称，双侧共济运动完成可。
实验室检查：
腰穿：脑脊液压力85mmH2O，脑脊液常规、生化、培养、脱落细胞均未见异常。
细胞因子: 肿瘤坏死因子 21.4pg/mL；白介素1β 5.0pg/mL；白介素2受体 1389U/mL；白介素6 5.8pg/mL；白介素8 9pg/mL；白介素10 9.5pg/mL；
肌酶：肌酸激酶 1633U/L；肌酸激酶MB亚型 100U/L；肌酸激酶MM亚型 1533U/L；
心脏标志物：心肌肌钙蛋白T 0.782ng/mL；肌酸激酶MB质量 76.8ng/mL；氨基末端利钠肽前体 98.6pg/mL；
肌电图：广泛失神经电位，神经源性或肌源性损害均不能除外。
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新斯的明试验：阴性
心电图: 1. 窦性心律 2. 频发房性早搏。
心超：静息状态下超声心动图未见异常。
患者入院后予丙种球蛋白、糖皮质激素冲击治疗，留置胃管营养支持，辅以营养神经、补钙、补钾、护胃等对症支持。治疗后患者下肢乏力较前好转，吞咽困难、上睑下垂、言语模糊未继续加重。后加用艾佳莫德治疗，治疗后患者上睑下垂、吞咽困难、言语含糊较前改善。
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最终诊断：免疫检查点抑制剂相关周围神经病
免疫检查点抑制剂相关神经不良反应
免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI)是一种针对包括程序性死亡受体1(programmed cell death-1, PD-1)、程序性死亡受体配体1(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)、CTLA4、TIGIT、GITR和LAG3等相应免疫检查点分子为靶点而研发设计的药物。ICI介导的神经免疫相关不良事件(NAEs)是免疫检查点抑制剂(ICI)的罕见并发症，可影响中枢神经系统、周围神经系统和神经内分泌系统等。NAEs常见的症状有头痛、脑炎、神经病变、肌炎和MG等，常可伴心肌炎，也可表现为虚弱或疲劳等非特异性的全身症状。
致病机制：NAEs的确切发生机制尚未明确，目前认为多个因素参与其发生，发生机制大致为：(1)恢复和增强T细胞识别和杀伤与肿瘤细胞表达共同抗原的正常神经系统组织；(2)免疫检查点抑制导致预先存在的自身抗体滴度升高、识别和影响正常神经系统组织；(3)促炎细胞因子水平升高；(4)补体系统激活导致免疫性炎症；(5)肠-脑轴相互关系等。1．ICI诱发的周围神经系统不良反应：大多数NAEs会影响周围神经系统，包括神经根、周围神经、神经肌肉接头和肌肉等，不同类型及不同分级的周围神经系统不良反应诊断和处理建议详见下表（免疫检查点抑制剂相关神经不良反应诊治中国专家共识(2022版) ）。
其他罕见周围神经系统不良反应的报道有运动性多发性神经根病、血管炎性神经病和急性颅神经麻痹等。运动性多发性神经根病表现为不对称肢体无力并在数周至数月内恶化，肌电图表现为复合肌肉动作电位振幅降低，MRI显示腹侧腰骶根对比强化等特征。血管炎性神经病表现为对称或不对称性的感觉丧失和下肢肌无力等，脑脊液检测显示有核细胞和蛋白质水平升高，外周神经活检可发现坏死性血管炎。急性颅神经麻痹常影响视神经、外展神经和面神经等，MRI提示视神经对比强化。通过糖皮质激素治疗可改善多数患者的症状。
2. ICI诱发的中枢神经系统不良反应：ICI诱发的中枢神经系统不良反应相对少见，一旦出现，需立即诊断和快速治疗，以免发展为重症。垂体炎等不同类型及不同分级的中枢神经系统不良反应的诊断和处理建议见下表（免疫检查点抑制剂相关神经不良反应诊治中国专家共识(2022版)）。![]()
其他中枢神经系统不良反应的临床表现还包括多发性硬化症，是一种自身免疫性疾病，主要表现为大脑和脊髓的脱髓鞘病变，可能累及视神经等。血管炎虽然罕见，但已有在ICI治疗后新发血管炎的报道，如中枢神经系统血管炎、巨细胞动脉炎和孤立性视网膜血管炎等。大剂量糖皮质激素为一线治疗，早期干预对改善NAEs预后具有重要意义。如经过糖皮质激素治疗NAEs缓解，2个月后逐渐减量直至停用糖皮质激素。对糖皮质激素疗效不佳者，应考虑联合其他免疫抑制治疗方法，如丙种球蛋白[0.4 g/(kg·d)连续使用至少5 d]、血浆置换等。然而，这些传统免疫疗法疗效因人而异，文献报道的NAEs死亡率可高达60%。新型免疫抑制剂亦可用于糖皮质激素疗效不佳患者，如抗肿瘤坏死因子α抗体(如英夫利昔单抗)、麦考酚酯、硼替佐米、他克莫司、甲氨蝶呤、环磷酰胺、白细胞介素17抑制剂和利妥昔单抗等，但目前缺乏循证医学证据评估其有效性和安全性。本病例对糖皮质激素和静脉丙种球蛋白（IVIG）治疗反应不佳，但在接受艾加莫德治疗后症状显著改善的病例。艾加莫德是一种新生儿Fc受体（FcRn）拮抗剂，最初用于治疗乙酰胆碱受体抗体阳性的成人全身型重症肌无力。其作用机制是通过与FcRn结合，阻止IgG抗体的循环并促进其在溶酶体中的降解，从而有效降低IgG水平，但不影响IgG的合成。针对新生儿Fc受体的拮抗可能成为ICI诱导的NAEs的潜在有效方法，为对传统免疫抑制治疗无反应的患者提供了一种新的治疗选择。![]()
艾加莫德作用机制
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本文作者：董思琪 博士
复旦大学附属中山医院神经内科住院医师
1. 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会,中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会. 免疫检查点抑制剂相关神经不良反应诊治中国专家共识(2022版) [J]. 中华肿瘤杂志,2022,44(9):935-941 2. Farina, A., et al., Neurological adverse events of immune checkpoint inhibitors and the development of paraneoplastic neurological syndromes [J]. Lancet Neurol, 2024. 23(1): p. 81-94.3. Pathak, R., et al., Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Myocarditis with Myositis/Myasthenia Gravis Overlap Syndrome: A Systematic Review of Cases [J]. Oncologist, 2021. 26(12): p. 1052-1061.4. Okada, K., et al., Polyradiculoneuropathy induced by immune checkpoint inhibitors: a case series and review of the literature [J]. J Neurol, 2021. 268(2): p. 680-688.5. Campbell, M., et al., Efgartigimod for Pembrolizumab-induced Myasthenia Gravis Refractory to Standard Therapy [J]. Neurology, 2023. 100(17).6. Ulrichts, P., et al., Neonatal Fc receptor antagonist efgartigimod safely and sustainably reduces IgGs in humans [J]. J Clin Invest, 2018. 128(10): p. 4372-4386.
编辑：费贝妮
