Case of the Week：反复抽搐意识不清的克-雅病
文摘
科学
2024-12-05 20:14
上海
患者，男性，55岁，因“发作性左侧面部、肢体抽搐伴意识丧失1月余”入院。
现病史：患者一月余前突发左侧面部抽搐、上肢无力（尚能抬起，远端不能持物，左下肢乏力，尚能独立行走回家），到家后逐渐出现意识淡漠，呼之不应，无言语对答，牙关紧闭，版流口水，小便失禁。否认跌倒、双眼上翻及其余肢体抽搐。外院完善CT后考虑脑梗死，予以溶栓处理，溶栓后肢体抽搐停止，仍嗜睡，醒后部分不能回忆。完善头颅MRI、MRS示右侧大脑半球和丘脑梗死可能大，脑电图显示各导联可见中-高波幅2.28-4.75 HZ慢波夹杂尖波、尖慢波、弥漫性非节律性阵发，以大脑右侧半球偏胜，予以脱水降颅压、抗癫痫发作、抗血小板、降脂治疗。症状持续转入我院，入院第二天患者有2次左侧肢体抽搐伴左侧面部抽搞，发作前患者有愣神，后出现口角抽搐，后逐渐出现左侧肢体抽搐，持续数分钟，呼之无反应，醒后不能回忆，予以药物治疗后停止，抽搐后患者表现为嗜睡，醒后无明显不适。病程中患者否认发热、头痛、中耳炎、外伤，发作后有视力下降，否认特殊药物使用、特珠物品接触史。自发病以来，患者精神可，胃纳可，二便正常，否以体重明显变化。
既往史：无高血压、糖尿病、心脏病史。
入院查体：神志清，言语清晰，对答切题，皮层功能粗测可。伸舌稍右偏，舌肌未见萎縮或震颤。四肢肌力V级，四肢肌张力正常，四肢腱反射（+++），左上肢针刺觉较右侧减退，余肢体针刺触觉正常，深感觉对称存在。双手指鼻试验稳准，左上肢轮替试验教右侧稍差，双下肢跟膝胫试验稳准。左侧掌颌反射（+），双侧Babinski（-）。步态正常，直线行走可，闭目难立征（-）。颈软，脑膜刺激征（-）。
入院后完善检查，腰穿：脑脊液压力160mmH2O，脑脊液常规示蛋白0.46 g/L、其余生化、培养、脱落细胞均未见异常。自免脑、副癌血清+脑脊液抗体阴性。
头部增强MRV:静脉窦未见明显栓子形成，右侧大脑半球及丘脑多发病灶，较前相仿，建议增强检查。
PET/MR：右侧额顶颞岛叶和基底节区部分脑实质肿胀伴糖代谢减低。肌电图：未见明显异常神经电生理表现。
中国疾控中心病毒病预防控制所脑脊液检测结果：
14-33蛋白Western Blot检测结果阳性。
PRNP基因检测：PRNP基因未发现纯合或杂合突变。
克-雅病（Creutzfeldt-Jakob disease）克-雅病（Creutzfeldt-Jakob disease），既往又称为亚急性海绵状脑病或皮质-纹状体-脊髓变性，是一种罕见的致命性中枢神经系统退行性疾病。1920年和1921年分别由Creutzfeldt和Jakob首先报告，并由此而命名。克-雅病按病因可分为散发型克-雅病（sporadic Creutzfeldt-Jakob disease，sCJD）、遗传型克-雅病（genetic Creutzfeldt-Jakob disease，gCJD）、获得型克-雅病（包括医源型克-雅病及变异型克-雅病）。其中sCJD最为常见，约占85%。细胞朊病毒蛋白（PrPC）是正常细胞表面一种功能不明的脑蛋白，其异常折叠所致的朊病毒 (PrPSc) 具有致病性和传染性。正常朊蛋白C 是水溶性的，且易被蛋白酶降解。但大部分朊病毒Sc 不是水溶性的，且对蛋白酶的降解有很强的耐受能力，导致其在细胞内缓慢但无法遏制的聚集及神经元死亡。sCJD的病因尚不清楚，目前主要的假说是通过20号染色体的短臂上编码PRNP的体细胞突变或内源性起源的正常细胞型朊蛋白。gCJD是由于PRNP特定致病位点突变所致的常染色体显性遗传病。1.皮质受累症状：（1）认知障碍：常见的临床表现。早期常表现为记忆力减退，判断力、注意力下降等，快速进展性痴呆是克-雅病患者最常见的特征性症状。疾病晚期可表现为无动性缄默、去皮质强直等。（2）肌阵挛：肌阵挛是克-雅病的特征性表现之一，尤其是声光或皮肤触碰诱发的肌阵挛，但在疾病早期或晚期如痴呆症状较为明显时，可无肌阵挛。（3）精神症状：发病初期可有轻微的精神异常，如情感淡漠或兴趣下降，但仍保持相对正常的社会功能。随疾病的进展逐渐出现如抑郁、焦虑、易激惹、人格改变、脱抑制、幻觉、妄想等精神症状。（4）视觉障碍：表现为视力下降或视物模糊、视野缺损、视物变形（如视物显小/大症、色觉障碍等）、视物成双、等。部分克-雅病患者在疾病早期仅表现为孤立性视觉症状，在随后的几周至几个月内出现其他典型症状。（5）痫性发作：常见的发作形式包括局灶性运动性发作和全面性发作，多于疾病晚期出现。也有极少部分患者以持续性部分性癫痫或非惊厥癫痫持续状态为主要症状。2.小脑受累症状：患者常表现为行走不稳，体格检查可见共济失调和眼球震颤。少部分患者可表现为孤立性共济失调，至疾病晚期才出现认知障碍及其他症状。3.锥体外系症状：患者可表现为动作迟缓、肢体震颤和肌强直。在国人克-雅病患者中，以肌强直最常见，其他依次为运动迟缓、肢体震颤。4.锥体系症状：大多数患者会出现皮质脊髓束受累的征象，包括反射亢进、病理征阳性和痉挛等表现。二．非典型症状：包括言语障碍、头晕、头痛、睡眠障碍（如嗜睡、失眠）、肢体麻木或无力、自主神经功能障碍、肌萎缩、假性延髓麻痹、脑神经病变（如动眼神经、三叉神经、前庭窝神经损害）、周围神经病变、肌张力障碍（如舞蹈症、眼睑痉挛、手足徐动症）等。*30%克-雅病以非典型临床症状为首发症状，其中头晕、睡眠障碍最为常见。辅助检查：
MRI典型表现：头颅MRI是诊断克-雅病的重要手段之一，绝大多数CJD患者可观察到特征性改变，即弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）或液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）上出现至少两个皮质区域（额、颞、顶、枕；图2A）和（或）基底节区［尾状核和（或）壳核］高信号（图2B）。在国人克-雅病患者中，皮质高信号更常见。
克‑雅病患者典型影像学改变。A：双侧额、颞、顶、枕叶皮质及右侧尾状核头弥散加权成像（DWI）高信号；B：双侧额、颞、枕叶及尾状核头和壳核DWI 高信号（箭头）（克-雅病中国诊断指南2021）
脑电图：疾病初期表现为基本节律的慢化；中晚期可见特征性三相波；终末期可见低平脑电图活动或α样波。
三相波模式图
脑脊液：（一）实时震动诱导蛋白扩增（real-time quaking-induced conversion，RT-QuIC）：RT-QuIC是一种通过蛋白扩增来检测样本中极微量蛋白的临床检验方法。脑脊液、皮肤PrP Sc-RT-QuIC阳性对克-雅病的诊断和鉴别诊断具有十分重要的意义，其诊断证据级别仅次于病理。RT-QuIC在克-雅病的诊断中，其敏感度和特异度分别为73%~96%和99%~100%。对于伴有进展性神经精神症状的患者，若RT-QuIC阳性，则可诊断为很可能克-雅病。（二）14-3-3蛋白：脑脊液14-3-3蛋白是诊断克-雅病常用的生物标志物之一。但14-3-3蛋白对克-雅病的诊断缺乏特异性，在其他神经退行性疾病、中枢神经系统感染、脑血管病等疾病中均可呈阳性结果。脑脊液14-3-3蛋白诊断克-雅病的敏感度和特异度分别为92%和80%。（三）tau蛋白：多数克-雅病患者脑脊液总tau蛋白显著升高，磷酸化tau蛋白不升高或升高不明显。在克-雅病的诊断中，总tau蛋白敏感度和特异度均约为90%常见的gCJD致病性突变位点，包括P105T、G114V、R148H、D178N-129VV、V180I、T183A、T188A/K/R、E196A/K、E200K/G、V203I、R208H、V210I、E211Q、A224V、M232R、1~7个八肽重复区插入及2个八肽重复区缺失。此外，PRNP第129位密码子上的蛋氨酸-缬氨酸（M/V）多态性及第219位密码子上谷氨酸-赖氨酸（E/K）多态性不仅影响gCJD患者的疾病表型，也影响sCJD的疾病易患性及临床特征。克-雅病中国诊断指南2021
治疗进展
1. 对症支持治疗：缓解肌肉痉挛、缓解疼痛、改善认知等；2. 神经保护疗法：多西环素（抗炎，疗效未明）；氟吡汀（增加细胞抗凋亡能力、拮抗谷氨酸的神经毒性）单克隆抗体PRN100能够结合细胞中的朊蛋白并将其稳定在天然朊蛋白（PrPc）构象，阻止朊病毒与天然朊蛋白（PrPc）的结合，阻断朊病毒的致病过程。研究表明：PRN100在给药后可以快速、稳定地进入脑脊液，并且在中枢神经系统内达到了目标浓度（即研究推测的有效浓度）；且PRN100安全性数据良好，患者普遍可以耐受其治疗；接受治疗的3 例患者在脑脊液中 PRN100 浓度 ≥50nM（即目标浓度）时，MRC 朊病毒病评分量表的评分下降速度得以延缓，1 例医源性克雅病患者的生存期相较对照组得以延长，然而患者太少，疗效无法明确。
预防
1.处理可疑病人体液和组织的人员必须戴上手套，避免黏膜接触。被污染的皮肤可用4％的氢氧化钠消毒5～10分钟，而后用大量清水冲洗。
2.对于与疑似或确诊的CJD患者的组织接触过的材料，建议在132°C蒸汽下高压灭菌1小时，或浸泡在1 N氢氧化钠（正常当量浓度）或10％次氯酸钠溶液中1 h。*标准的消毒措施（如甲醛）是无效的。
本文作者：吴卓依
复旦大学附属中山医院神经内科住院医师
1.中华医学会神经病学分会神经感染性疾病与脑脊液细胞学学组. 克-雅病中国诊断指南2021. 中华神经科杂志，2022，55(11):1215-1224. 2.Cali I, Cohen ML, Haik S, et al: Iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease with amyloid-β pathology: An international study.Acta Neuropathol Commun 6 (1):5, 2018.doi: 10.1186/s40478-017-0503-z.3.Foutz A, Appleby BS, Hamlin C, et al: Diagnostic and prognostic value of human prion detection in cerebrospinal fluid.Ann Neurol 81 (1):79–92, 2017.doi: 10.1002/ana.24833.4.OTTO M, CEPEK L, RATZKA P, et al. Efficacy of flupirtine on cognitive function in patients with CJD: A double-blind study [J]. Neurology, 2004, 62(5): 714-8.5.Baiardi, S., Capellari, S., Bartoletti Stella, A., and Parchi, P. (2018). Unusual Clinical Presentations Challenging the Early Clinical Diagnosis of Creutzfeldt-Jakob Disease. J Alzheimers Dis 64, 1051-1065. 10.3233/jad-180123.6.Bagyinszky, E., Kang, M.J., Pyun, J., Giau, V.V., An, S.S.A., and Kim, S. (2019). Early-onset Alzheimer's disease patient with prion (PRNP) p.Val180Ile mutation. Neuropsychiatr Dis Treat 15, 2003-2013. 10.2147/ndt.S215277.7.Nitrini, R., Teixeira da Silva, L.S., Rosemberg, S., Caramelli, P., Carrilho, P.E., Iughetti, P., Passos-Bueno, M.R., Zatz, M., Albrecht, S., and LeBlanc, A. (2001). Prion disease resembling frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17. Arq Neuropsiquiatr 59, 161-164. 10.1590/s0004-282x2001000200001.
编辑：费贝妮
